來自德克薩斯大學(xué)MDAnderson癌癥中心的研究人員確定了阻止胰腺癌細(xì)胞惡化轉(zhuǎn)變的門衛(wèi)蛋白，同時(shí)也找到當(dāng)這些門衛(wèi)蛋白耗盡時(shí)阻止這些細(xì)胞惡化的治療方法。相關(guān)文章2月8日在Nature上在線發(fā)表。他們利用來自患者的腫瘤異種移植和小鼠模型開展了一系列臨床前實(shí)驗(yàn)，該發(fā)現(xiàn)有助為攜帶迅速惡化、對(duì)治療有抗性的胰腺癌細(xì)胞亞群的病人開發(fā)出潛在治療方法。

　　論文通信作者之一GiannicolaGenovese博士說，“胰腺癌細(xì)胞具有顯著的可塑性，這種細(xì)胞變化讓它非常難以治療的。”Genovese及其同事發(fā)現(xiàn)在原癌驅(qū)動(dòng)基因KRAS消失后，剔除SMARCB1基因會(huì)導(dǎo)致一小部分胰腺癌細(xì)胞發(fā)生變化而進(jìn)入一種間充質(zhì)狀態(tài)，即一種可移動(dòng)的浸潤(rùn)性細(xì)胞狀態(tài)。他們也發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)細(xì)胞的脆弱性：這些細(xì)胞極度地依賴于蛋白加速產(chǎn)生，以滿足增加的代謝需求。Genovese說，“抑制蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)的化療能高度有效地殺死這些最為侵襲性的胰腺癌細(xì)胞亞群。”蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)指的是蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾與降解等過程達(dá)到的一種平衡狀態(tài)。

　　鑒定出侵襲性胰腺癌細(xì)胞亞群

　　這導(dǎo)致Genovese團(tuán)隊(duì)研究一種被稱作AUY922的藥物。AUY922是一種熱休克蛋白90的抑制劑，阻斷蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。無論是作為單個(gè)試劑使用，還是與化療藥物吉西他濱（gemcitabine）組合使用，AUY922都會(huì)增加呈現(xiàn)人胰腺癌關(guān)鍵特征腫瘤的小鼠的反應(yīng)率和延長(zhǎng)它們的存活期。

　　論文共同通信作者、安德森癌癥中心應(yīng)用癌癥科學(xué)研究所主任GiulioDraetta博士說：“我們正在分析胰腺瘤內(nèi)的細(xì)胞群體，試圖理解每個(gè)細(xì)胞群體的功能性弱點(diǎn)，然后計(jì)劃開發(fā)出更加合理的組合療法。”

　　Draetta注意到鑒定出侵襲性細(xì)胞亞群和確定它們對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)抑制劑的敏感性，允許對(duì)匹配的特定細(xì)胞類型進(jìn)行處理。“這是真正的功能上定義上的個(gè)性化療法。”

　　進(jìn)入間充質(zhì)狀態(tài)的途徑

　　為了鑒定和研究胰腺癌細(xì)胞可塑性的影響，Genovese團(tuán)隊(duì)建立了一種實(shí)驗(yàn)性方法來分離被稱作“逃脫者（escaper）”的自發(fā)獲得惡性腫瘤特征的單細(xì)胞克隆。他們鑒定出兩個(gè)主要的胰腺癌細(xì)胞亞群：一個(gè)亞群維持比較簡(jiǎn)單的上皮細(xì)胞分化，另一個(gè)亞群表現(xiàn)出間充質(zhì)特征。

　　通過對(duì)這兩個(gè)亞群進(jìn)行分析，Genovese團(tuán)隊(duì)揭示出具有間充質(zhì)特征的細(xì)胞克隆的特征是KRAS信號(hào)消失和染色質(zhì)重塑因子SMARCB1調(diào)控的表觀遺傳程序受到異常激活。

　　SMARCB1的低水平對(duì)應(yīng)更短的壽命

　　為了研究這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義，研究人員分析了來自134名胰腺癌病人的外科手術(shù)移除的腫瘤，從中鑒定出一小部分病人的腫瘤呈現(xiàn)低水平的SMARCB1，而且不依賴KRAS信號(hào)。這部分病人具有極差的預(yù)后。

　　隨后的實(shí)驗(yàn)在模式小鼠體內(nèi)剔除了SMARCB1基因，導(dǎo)致具有旺盛生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移特征的間充質(zhì)細(xì)胞亞群的快速增殖。恢復(fù)SMARCB1表達(dá)會(huì)導(dǎo)致這些間充質(zhì)細(xì)胞返回到侵襲性不那么強(qiáng)的上皮細(xì)胞類型，從而證實(shí)SMARCB1是一種維持上皮細(xì)胞身份的門衛(wèi)蛋白。

　　研究人員也發(fā)現(xiàn)缺乏SMARCB1的細(xì)胞蛋白合成率增加，同時(shí)許多蛋白相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)通路會(huì)激活。他們也發(fā)現(xiàn)原癌基因MYC表達(dá)是維持缺乏SMARCB1的細(xì)胞的間充質(zhì)狀態(tài)所必需的。

　　為了測(cè)試這種應(yīng)激反應(yīng)關(guān)聯(lián)性，他們剔除一種至關(guān)重要的應(yīng)激反應(yīng)基因，這會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)的腫瘤消退和延長(zhǎng)它們的存活。

　　基于這些發(fā)現(xiàn)，Genovese團(tuán)隊(duì)利用HSP90抑制劑AUY922展開實(shí)驗(yàn)。導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞的死亡和在SMARCB1缺乏的小鼠阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，但是對(duì)具有完整SMARCB1的小鼠影響有限。AUY922與吉西他濱結(jié)合使用會(huì)延長(zhǎng)接受患者腫瘤異種移植小鼠的生存期。

　　探究細(xì)胞變化機(jī)制

　　Genovese說：“這項(xiàng)研究是理解惡性腫瘤細(xì)胞劫持特定的基因程序，來適應(yīng)應(yīng)激和存活下來機(jī)制的重大努力的第一步。如今，我們擁有驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生和進(jìn)展的詳細(xì)基因圖譜，但是我們對(duì)能讓腫瘤細(xì)胞能夠改變狀態(tài)的表觀遺傳、代謝和分子程序的了解仍然是極為有限的。”

　　Genovese團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)新的技術(shù)工具來詳細(xì)地分析這些機(jī)制，同時(shí)也與安德森癌癥中心應(yīng)用癌癥科學(xué)研究所合作通過設(shè)計(jì)訂制的臨床試驗(yàn)來研究這些高度侵襲性間充質(zhì)細(xì)胞的弱點(diǎn)，將這些發(fā)現(xiàn)加以轉(zhuǎn)化。

　　回顧

　　胰腺癌因?yàn)?ldquo;難發(fā)現(xiàn)、易轉(zhuǎn)移、難治療”這三大特點(diǎn)，所以被稱為“癌中之王”。但是16年在胰腺癌的治療研究中有了顯著的進(jìn)展：

　　2016年6月2日的Cell上首次鑒定出胰腺癌的潛在治療靶標(biāo)。該文章發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制蛋白SIRT6在約30%的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中失活，該研究小組確定了SIRT6抑制PDAC形成的確切信號(hào)通路，這一機(jī)制不同于它抑制大腸癌的途徑。

　　在線發(fā)表在2016年6月6日Nature的一項(xiàng)新的研究（詳細(xì)）描述了一個(gè)創(chuàng)新的模式：不僅允許他們?cè)隗w內(nèi)追蹤耐藥性，而且揭示了一種新的靶向治療。其早期檢測(cè)表明可以為捕獲胰腺癌生長(zhǎng)情況提供策略。

　　一項(xiàng)以小鼠為模型的研究證實(shí)，蛋白抑制劑、免疫治療與化療結(jié)合能夠很好的分解胰腺癌腫瘤纖維組織，顯著增加患病小鼠的存活率。

　　發(fā)表在2016年8月11日的Cell上的一項(xiàng)研究表明，降低胰腺癌細(xì)胞中抗氧化劑的含量可以幫助殺死它們，這意味著對(duì)這種“癌中之王”的全新治療方法。研究團(tuán)隊(duì)提出了兩種藥物的雞尾酒療法，在胰腺細(xì)胞還是胰腺癌模式小鼠中都對(duì)胰腺癌有潛在的抑制作用，這代表了一種很有前途的疾病治療策略。