ASCO摘要發(fā)表：Notch1抑制劑治療ACC急需臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持

2017-02-15 來源：醫(yī)脈通腫瘤科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：最近有關(guān)腺樣囊性癌的分子研究眾多，如有關(guān)MYB-NFIB、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子、MMP-2、MMP-9、Survivin等，希望尋找到可靠的分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，為ACC的診療增添一份力量。

　　腺樣囊性癌（AdenoidCysticCarcinoma，ACC）曾經(jīng)稱為“圓柱瘤”或“圓柱瘤型腺癌”，于1856年由Billroth等首次報道。腫瘤多發(fā)于小涎腺及腮腺，其次為下頜下腺，在氣管、支氣管、乳腺等部位也有發(fā)病。

　　該病組織學(xué)分型分為篩狀型、管狀型及實(shí)性型，疾病臨床病程進(jìn)展緩慢，但局部腐蝕性強(qiáng)，與周圍無界限，血道轉(zhuǎn)移率為40%，轉(zhuǎn)移部位以肺部多見。其對于化學(xué)治療的反應(yīng)率及其有限，目前對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的ACC來說尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

　　最近有關(guān)腺樣囊性癌的分子研究眾多，如有關(guān)MYB-NFIB、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子、MMP-2、MMP-9、Survivin等，希望尋找到可靠的分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，為ACC的診療增添一份力量。

　　MDAnderson癌癥中心一項(xiàng)關(guān)于Notch1基因通路的研究（發(fā)表于JCO），探究Notch1基因亞型的生物學(xué)行為，評估Notch1基因作為潛在治療靶點(diǎn)的可行性。

　　研究內(nèi)容

　　針對102名具有完整臨床、病理數(shù)據(jù)的ACC患者進(jìn)行基因分型。應(yīng)用免疫組化評估對Notch1胞內(nèi)表達(dá)活躍程度。熒光素酶報告分析（Luciferasereporterassays）在體外確認(rèn)Notch1靶基因表達(dá)。

　　Notch1抑制劑brontictuzumab在人源的ACC移植瘤模型和一個入組Ⅰ期臨床試驗(yàn)的ACC患者中被檢測效果。

　　觀察不同Notch1基因亞型的患者的臨床、病理數(shù)據(jù)，對比不同Notch1亞型對患者的總生存（OverallSurvival，OS）、無復(fù)發(fā)生存（Relapse-freeSurvival，RFS）。之間的關(guān)系。

　　測定Notch1基因抑制劑在不同分型的人源ACC移植瘤模型中的作用，探究其是否可能應(yīng)用與ACC的治療。

　　主要結(jié)果

　　在102名患者中，有14名（13.7%）為Notch1突變型，88名為Notch1野生型。

　　Notch1突變主要發(fā)生在負(fù)調(diào)節(jié)區(qū)域和Pro-Glu-Ser-Thr-rich結(jié)構(gòu)域中。與Notch1野生型的患者相比，Notch1突變型的患者Notch1通路的活性明顯增高。

　　根據(jù)多因素分析，Notch1突變型與ACC的實(shí)性型、初診時為進(jìn)展期、肝轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移概率增高、短RFS、短OS相關(guān)。

　　Notch1突變型患者的RFS（中位13個月）明顯短于Notch1野生型患者（中位34個月），OS也明顯少于Notch1野生型患者（中位OS30個月vs122個月）。

　　在人源ACC移植瘤模型中應(yīng)用brontictuzumab，可以看到Notch1突變的腫瘤生長抑制程度明顯。那名入組Ⅰ期臨床試驗(yàn)的ACC患者療效評價也達(dá)到了PR。

　　小結(jié)

　　這項(xiàng)研究結(jié)合了基因水平、蛋白水平和臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)，闡明了Notch1突變的ACC患者的特異性，說明了應(yīng)用特定的抗體抑制Notch1通路在臨床前模型中對Notch1突變亞型的ACC的抗腫瘤活性明顯。并且，在一名臨床試驗(yàn)的患者中觀測到了明顯的療效。

　　Notch1突變的ACC是具有實(shí)性型組織學(xué)特點(diǎn)、易向肝臟及骨轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、有可能Notch1抑制劑反應(yīng)率較高的一個特異性亞型。在Notch1突變的患者中，Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Notchintracellulardomain，NICD）的活性也明顯增強(qiáng)。

　　現(xiàn)在體內(nèi)、體外都有結(jié)果支持Notch1抑制劑有應(yīng)用于臨床治療Notch1突變型患者的可能，現(xiàn)急需開展以Notch1為靶點(diǎn)的、分子亞型為基礎(chǔ)的ACC臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證Notch1抑制劑的有效性及安全性。

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