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Nature:神經(jīng)元清除垃圾的新途徑——exopher

摘要:近日,一項(xiàng)在秀麗隱桿線蟲中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元具有一種新的垃圾清除機(jī)制:神經(jīng)元可排出一種名為exopher的巨大的膜泡(直徑4微米),這些膜泡里填充著聚集蛋白和損傷的細(xì)胞器(包括線粒體)。

  錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的毒性和線粒體功能障礙是多種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默癥的促進(jìn)因素之一。神經(jīng)元為了保持健康,必須防止錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)及有缺陷的細(xì)胞器(如線粒體)聚集在細(xì)胞內(nèi)。因此,神經(jīng)元將相當(dāng)一部分細(xì)胞資源用于伴侶分子,蛋白質(zhì)降解,自噬,線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及線粒體質(zhì)量中,以及時(shí)清理細(xì)胞內(nèi)的“垃圾”。

  近日,一項(xiàng)在秀麗隱桿線蟲中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元具有一種新的垃圾清除機(jī)制:神經(jīng)元可排出一種名為exopher的巨大的膜泡(直徑4微米),這些膜泡里填充著聚集蛋白和損傷的細(xì)胞器(包括線粒體)。

 

  Exopher排出錯(cuò)誤折疊愛蛋白和損傷線粒體

  研究人員發(fā)現(xiàn),抑制蛋白質(zhì)降解途徑,如自噬和蛋白酶體,將增強(qiáng)exopher的產(chǎn)生。當(dāng)線蟲神經(jīng)元被誘導(dǎo)表達(dá)高水平的神經(jīng)毒性亨廷頓蛋白時(shí),與對(duì)照組相比,它們明顯產(chǎn)生更多的exopher。而誘導(dǎo)神經(jīng)元表達(dá)另一種毒性蛋白(與阿爾茨海默病相關(guān)的淀粉樣蛋白)也產(chǎn)生類似的結(jié)果。

  更重要的是,在毒性蛋白的應(yīng)激條件下,神經(jīng)元生成exopher后能夠更好地行使功能。例如,當(dāng)線蟲表達(dá)進(jìn)行性損害觸覺的蛋白質(zhì)時(shí)。在這些線蟲的中年時(shí)期,與對(duì)照組相比,那些早年產(chǎn)生exopher的線蟲觸覺感受神經(jīng)元的觸覺敏感性更高。

  此外,exopher也可以排除損傷線粒體,研究人員可以通過應(yīng)激,損傷或損害線粒體質(zhì)量來誘導(dǎo)exopher的產(chǎn)生。例如,保護(hù)線粒體基因存在缺陷時(shí),線蟲神經(jīng)元exopher生產(chǎn)就會(huì)增加。

  Exopher在維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)過程中有重要意義

  Exopher及其所攜帶的垃圾在被排出神經(jīng)元后會(huì)去往何處呢?電子顯微鏡數(shù)據(jù)表明,至少有一些物質(zhì)被線蟲的皮下組織臨近的細(xì)胞降解。但是一部分exopher物質(zhì)進(jìn)入線蟲體腔,并被遠(yuǎn)處的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。如果人類神經(jīng)元擁有相似的exopher,研究人員提醒,這種潛在有毒物質(zhì)的轉(zhuǎn)移可能會(huì)對(duì)神經(jīng)疾病產(chǎn)生影響。

  最近的研究結(jié)果表明哺乳動(dòng)物神經(jīng)元可以排出與阿爾茨海默病,帕金森病和朊病毒疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)聚集。一旦被神經(jīng)元排出,這些聚集體可被其他細(xì)胞攝取,這可能正是腦中疾病損傷擴(kuò)散的方式。

  研究人員認(rèn)為,exopher是一個(gè)十分保守機(jī)制,它構(gòu)成神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)中的基本分支,但在此之前這一機(jī)制都未被了解。exopher功能失調(diào)或隨年齡減少可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和大腦衰老的罪魁禍?zhǔn)字弧?/p>

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