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Nature:“神藥”雷帕霉素通路靶標(biāo)確認(rèn)!

摘要:與肥胖和衰老相關(guān)的代謝通路在哺乳動物中,是由雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)和p70核糖體蛋白S6激酶(S6K1)所激活的。然而mTORC1–S6K1的靶標(biāo)和觀察到的表型功能的喪失并無關(guān)系,這提示了在這個通路有其它的下游效應(yīng)因子。

  Bellvitge生物醫(yī)學(xué)研究所和巴塞羅那大學(xué)的GeorgeThomas博士和SaraKozma博士于2月8日在Nature上在線報道了S6K1在谷氨酰-脯氨酰tRNA合成酶分子(EPRS)從抑制翻譯到轉(zhuǎn)運脂肪酸的重新定向中起的作用。這項研究是與克利夫蘭診所和伊利諾斯大學(xué)的研究人員合作進(jìn)行的,有可能導(dǎo)致生物標(biāo)志物和針對肥胖和衰老的靶向治療的發(fā)展。

  與肥胖和衰老相關(guān)的代謝通路在哺乳動物中,是由雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)和p70核糖體蛋白S6激酶(S6K1)所激活的。然而mTORC1–S6K1的靶標(biāo)和觀察到的表型功能的喪失并無關(guān)系,這提示了在這個通路有其它的下游效應(yīng)因子。

  Thomas和Kozma博士以前的研究表明:S6K1在通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的脂肪組織擴(kuò)張中起著關(guān)鍵作用。這項新的研究確認(rèn)了EPRS作為mTORC1–S6K1目標(biāo),與肥胖和衰老過程相關(guān)。Thomas博士解釋:“通訊作者PaulFox聯(lián)系了我們,提出S6K1和EPRS可能有的聯(lián)系。我們在一起發(fā)現(xiàn)了S6K1磷酸化需要將EPRS從蛋白合成的典型作用中釋放出來。”

  mTORC1–S6K1造成的EPRS在Ser999的磷酸化誘導(dǎo)了將其從氨酰tRNA合成酶復(fù)合物中的釋放,這是EPRS在蛋白合成之外的非典型功能。為了調(diào)查EPRS磷酸化的生理作用,研究人員制備了Ser999上突變的轉(zhuǎn)基因老鼠。Ser999磷酸缺乏的小鼠展現(xiàn)出低體重、體脂含量減少和壽命的延長,表明磷酸化介導(dǎo)S6K1依賴代謝反應(yīng)。

  Kozma博士補(bǔ)充說:“這個功能的轉(zhuǎn)變是個關(guān)鍵,因為我們也發(fā)現(xiàn)EPRS介導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白1(FATP1)定位在細(xì)胞膜上,刺激的長鏈脂肪酸的吸收。這證實了S6K1導(dǎo)致肥胖和衰老水平的雙重作用。事實上,EPRS突變磷缺乏的小鼠像S6K1缺陷小鼠一樣產(chǎn)生相同的物理特性(表型)為:低體重,減少脂肪組織的質(zhì)量,并延長壽命。這些結(jié)果加強(qiáng)的概念,S6K1可作為肥胖的預(yù)測因子或作為藥物靶點來抑制肥胖。”

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