Nature：ecDNA，腫瘤異質(zhì)性和耐藥性的罪魁禍?zhǔn)?/h1>

2017-02-10 來源：生物探索  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚

摘要：2月8日，Nature上發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)道了另一個(gè)影響腫瘤異質(zhì)性的因素——非染色體DNA，它們類似于環(huán)狀DNA，在所分析的40％的腫瘤細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)。

　　腫瘤在生長(zhǎng)過程中，經(jīng)過多次分裂增殖，其子細(xì)胞往往會(huì)呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，這種異質(zhì)性（heterogeneity）使腫瘤的生長(zhǎng)速度、侵襲能力、對(duì)藥物的敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。

　　2月8日，Nature上發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)道了另一個(gè)影響腫瘤異質(zhì)性的因素——非染色體DNA，它們類似于環(huán)狀DNA，在所分析的40％的腫瘤細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)。這種染色體外DNA（ecDNA）表達(dá)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和存活相關(guān)的致癌基因的多個(gè)拷貝，并且可能有助于腫瘤的異質(zhì)性和進(jìn)化。由Ludwig癌癥研究所的PaulMischel和加州圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的VineetBafna共同領(lǐng)導(dǎo)的跨學(xué)科小組探索了非染色體DNA（ecDNA）在腫瘤發(fā)展中的作用。

　　ecDNA在腫瘤中的重要性

　　編碼癌基因的ecDNA被認(rèn)為十分罕見，并且這種非染色體DNA在腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)化中的作用還不太清楚。在2014年發(fā)表于Science上的文章中，Mischel和同事揭示了ecDNA在某些腦腫瘤的耐藥性中發(fā)揮核心作用。那項(xiàng)研究結(jié)果令人驚喜，因?yàn)?，幾十年來癌癥生物學(xué)家往往將注意力集中于哪些基因促進(jìn)癌癥，而不是那些基因位于哪里。雖然幾名癌癥生物學(xué)家在20世紀(jì)60年代就描述了ecDNA在一些腫瘤細(xì)胞中的存在，但當(dāng)時(shí)他們?nèi)狈α炕痚cDNA的工具，所以這種現(xiàn)象長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是罕見的并且對(duì)癌癥的發(fā)展無關(guān)緊要。這項(xiàng)研究結(jié)果讓人們意識(shí)到ecDNA的重要性。

　　近一半腫瘤含有ecDNA

　　Mischel實(shí)驗(yàn)室的博士后KristenTurner，首次量化2572個(gè)細(xì)胞中ecDNA水平。這些細(xì)胞來自117位病人的腫瘤細(xì)胞系，8個(gè)非癌性人類細(xì)胞樣本和10個(gè)永生非癌細(xì)胞系。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了成像軟件來檢測(cè)分裂中期的ecDNA，此時(shí)配對(duì)染色體和ecDNA比較容易區(qū)分開來。ecDNA幾乎從未在正常細(xì)胞中檢測(cè)到，而40％的多種癌癥類型和近90％的來自患者的腦部腫瘤異種移植模型含有ecDNA。并且，ecDNA水平在腫瘤內(nèi)的變化很大。

　　腫瘤細(xì)胞中ecDNA差異導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性

　　進(jìn)一步確認(rèn)ecDNA中存在哪些基因，研究人員發(fā)現(xiàn)，所有的致癌基因都完全在ecDNA上進(jìn)行擴(kuò)增或者ecDNA和染色體上擴(kuò)增，而非該基因染色體上的正常位置，這表明這些基因可能具有較大的流動(dòng)性。當(dāng)癌基因在ecDNA而不是在染色體上擴(kuò)增時(shí)，腫瘤趨近于多樣化或異質(zhì)性更強(qiáng)，使得它們能夠更快速地達(dá)到并維持較高的癌癥促進(jìn)基因水平。

　　在計(jì)算機(jī)科學(xué)家VineetBafna的共同領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員創(chuàng)建了一個(gè)模型來模擬ecDNA如何在子細(xì)胞中分離。由于ecDNA不含有附著到中期紡錘體所需的著絲粒，因此與染色體不同，在腫瘤細(xì)胞分裂時(shí)，ecDNA被隨機(jī)分配到子細(xì)胞中。這導(dǎo)致一些腫瘤細(xì)胞中可能有許多ecDNA，而另一些可能沒有。其數(shù)目的差異越大，腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性也就越大。正是這種細(xì)胞多樣性使得腫瘤對(duì)治療產(chǎn)生更強(qiáng)的抗性。

　　“了解腫瘤細(xì)胞如何發(fā)展以及如何增加其驅(qū)動(dòng)因子的拷貝數(shù)和變異性，可能為癌癥基礎(chǔ)生物學(xué)及尋找治療靶點(diǎn)提供一些重要線索。”Mischel說。目前，他和他的團(tuán)隊(duì)正在努力揭示涉及ecDNA的產(chǎn)生和維持的分子機(jī)制，并探索ecDNA水平如何響應(yīng)腫瘤內(nèi)部環(huán)境的變化。