人卵母細胞成熟是受精的關鍵過程,包括核成熟和細胞質成熟。核成熟是第一極體(PB1)釋放后,染色體還原成單倍體的減數分裂過程,而細胞質成熟則涉及用于儲備受精,活化和胚胎發(fā)育所需細胞的細胞質改變。
卵母細胞成熟期間發(fā)生了一系列的不同形態(tài)改變和分子事件,如胚泡破裂、減數分裂紡錘體組裝、卵母細胞皮質極化分化,不對稱分裂(排除PB1)等。任一過程發(fā)生異常即可造成卵母細胞、受精或早期胚胎發(fā)育失敗,進而導致原發(fā)性女性不育。
1990年,Rudak等人描述了首例人卵母細胞成熟停滯病例。隨后,數項研究報告結果顯示,回收自類似患者的卵母細胞特點是缺乏PBI。
有絲分裂和減數分裂中,紡錘體均是由微管組成。微管是由α,β兩種類型的微管蛋白亞基形成的動態(tài)聚合物。人體內存在9種β微管蛋白同型抗原,分別為TUBB1,TUBB2A,TUBB2B,TUBB3,TUBB4A,TUBB4B,TUBB5,TUBB6和TUBB8。目前已經發(fā)現TUBB1,TUBB2A,TUBB3,TUBB4A和TUBB4B突變與神經元異常遷移有關的疾病相關。
TUBB8突變的卵母細胞成熟、受精或早期胚胎發(fā)育停滯患者是否存在其他新型突變和表型?
TUBB8是一種特殊的β-微管蛋白同型抗原,只存在于靈長類動物中。最近,研究人員發(fā)現,TUBB8是人卵母細胞紡錘體中主要的β-微管蛋白同型抗原,其突變與人卵母細胞成熟停滯相關。此外,不同類型的TUBB8突變會使人卵母細胞和早期胚胎呈現多種表型。發(fā)生突變的卵母細胞可以釋放PB1和受精,但是會導致早期胚胎發(fā)育停滯。
以往的兩項研究顯示,TUBB8突變遵循顯性或隱性遺傳模式。新型和遺傳性的錯義雜合突變通過顯性負性效應引起疾病表型,而7個氨基酸純合缺失和純合移碼突變通過單倍體不足效應導致疾病表型。
最新的研究,納入了來自9個家庭的10例患者。其中9例患者已確診為卵母細胞成熟停滯,1例患者診斷為原發(fā)性不育,但是原因未知。研究中,使用標準方法,從受影響個體,其家族成員以及對照人群的外周血中提取基因組DNA樣品。TUBB8的所有外顯子和剪接位點均擴增,相應引物列于表1。運用ABI3100DNA分析儀,直接測序擴增的片段;然后使用CodonCode軟件比對TUBB8序列以確定罕見變體;通過ExAC數據庫檢索相應突變的頻率;最后,利用Polyphen和PROVEAN做基因突變分析。
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