相比于勞拉西泮，靜脈注射地西泮起效及效應(yīng)達(dá)峰速度更快，過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)更低。

　　相比于勞拉西泮及奧沙西泮，地西泮在給藥間期內(nèi)發(fā)生戒斷及反跳癥狀的風(fēng)險(xiǎn)更低。

　　即便針對(duì)老年或合并肝臟疾病患者，若能基于癥狀評(píng)估確定劑量，使用地西泮時(shí)也可避免持續(xù)過度鎮(zhèn)靜。

　　由于全身吸收情況難以預(yù)測(cè)，地西泮應(yīng)避免肌注給藥，必要時(shí)可考慮肌注咪達(dá)唑侖。

　　苯二氮？類藥物可緩解及預(yù)防中重度酒精戒斷相關(guān)癥狀及并發(fā)癥，如自主神經(jīng)功能亢進(jìn)、激越、好斗、幻覺、驚厥、譫妄及死亡。針對(duì)酒精戒斷患者，最常用的苯二氮？類藥物包括勞拉西泮、氯氮？、奧沙西泮及地西泮。

　　很多人認(rèn)為，上述苯二氮？類藥物在治療酒精戒斷時(shí)并無優(yōu)劣之分。然而，一項(xiàng)發(fā)表于2月CNSDrugs（影響因子4.910）的文章中，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系StevenJ.Weintraub從多個(gè)角度出發(fā)，強(qiáng)烈推薦將地西泮作為多數(shù)情況下治療酒精戒斷的首選苯二氮？；與此同時(shí)，作者也指出了不宜應(yīng)用地西泮的情況。以下為作者的主要觀點(diǎn)：

　　酒精戒斷反應(yīng)的機(jī)制

　　酒精通過增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的活性，以及拮抗興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)。長(zhǎng)期攝入酒精時(shí)，機(jī)體發(fā)展出應(yīng)對(duì)上述抑制效應(yīng)的適應(yīng)機(jī)制：GABA介導(dǎo)的抑制功能下降，谷氨酸介導(dǎo)的興奮功能上升；事實(shí)上，此時(shí)機(jī)體已處于潛在的過度興奮狀態(tài)，同時(shí)受到酒精抑制作用的制衡。

　　一旦突然停止飲酒，這一相對(duì)穩(wěn)態(tài)被擾亂，即可引發(fā)顯著的興奮狀態(tài)：機(jī)體出現(xiàn)酒精戒斷的種種癥狀及并發(fā)癥，從輕度震顫及焦慮，到驚厥和震顫譫妄，甚至死亡。

　　苯二氮？治療酒精戒斷的機(jī)制

　　選用苯二氮？的「四象限法」

　　與酒精類似，苯二氮？可刺激抑制性GABA信號(hào)通路，控制酒精戒斷癥狀及縮短進(jìn)程，也是目前唯一確認(rèn)可預(yù)防戒斷相關(guān)驚厥、震顫譫妄及死亡的藥物類別。通過適宜的方式給予苯二氮？，有助于在控制癥狀的同時(shí)逐漸幫助機(jī)體恢復(fù)至無酒精存在時(shí)的狀態(tài)。

　　盡管多種苯二氮？類藥物均被證明有效，但臨床使用最廣泛的是勞拉西泮、氯氮？、奧沙西泮和地西泮。一種廣泛存在的觀點(diǎn)是，上述藥物在用于酒精戒斷癥狀時(shí)并無優(yōu)劣之分。然而，既往的比較研究存在很多方法學(xué)局限，如多聚焦于病情相對(duì)較輕的患者，而存在戒斷相關(guān)驚厥的患者往往被排除在外；針對(duì)不同藥物使用相同的給藥時(shí)間表，劑量及時(shí)間間隔固定等。因此，有必要針對(duì)具體苯二氮？類藥物在酒精戒斷中的應(yīng)用進(jìn)行回顧。

　　起始治療

　　中重度酒精戒斷的常見臨床表現(xiàn)包括震顫、多汗、失眠、自主神經(jīng)功能亢進(jìn)、激越、幻覺、驚厥及譫妄，患者相當(dāng)痛苦，可能傷及自身及他人，病情還可能快速惡化。靜脈注射有助于快速緩解癥狀、控制行為及遏制病情惡化。另外，針對(duì)大部分存在震顫癥狀的患者，初始治療也推薦靜脈給予苯二氮？，以確保治療的快速起效。

　　地西泮和勞拉西泮是最常用的靜脈注射用苯二氮？。然而，地西泮的親脂性更高，更容易穿越血腦屏障，快速發(fā)揮治療效應(yīng)。靜脈給予勞拉西泮，效應(yīng)達(dá)峰需要30分鐘，而地西泮僅需5分鐘。臨床觀察也顯示，在靜脈給予地西泮「一兩分鐘內(nèi)」，療效已經(jīng)顯著到「無法進(jìn)行盲法設(shè)置」。在需要快速控制癥狀時(shí)，應(yīng)首先考慮靜脈注射地西泮，而非勞拉西泮。

　　不同中重度酒精戒斷患者對(duì)苯二氮？劑量的需求差異很大，臨床中一般首先采用相對(duì)保守的劑量，以避免過度鎮(zhèn)靜；這樣一來，控制癥狀可能需要多次給藥。從這一角度考慮，地西泮具有顯著優(yōu)勢(shì)：該藥可迅速達(dá)到最大治療效應(yīng)，有助于快速評(píng)估每次給藥的療效，在盡可能降低過度鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)的情況下控制癥狀。鑒于該藥起效快速，在緩慢給藥時(shí)觀察療效即可指導(dǎo)滴定。研究顯示，在一分鐘的時(shí)間內(nèi)靜脈注射地西泮，給藥結(jié)束時(shí)即可通過腦電圖觀察到療效。

　　與此形成鮮明對(duì)比的是，每次靜脈給予勞拉西泮后，需要等待30分鐘才可通過評(píng)估繼續(xù)給藥的必要性和安全性，進(jìn)而升高病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)；若操之過急，勞拉西泮劑量則可能發(fā)生「溢出」，進(jìn)而導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜。

　　地西泮效應(yīng)快速達(dá)峰的優(yōu)勢(shì)在以下研究中首次得以呈現(xiàn)：所有受試者均為嚴(yán)重震顫譫妄患者，以至于全部需要機(jī)械約束?；颊呤紫韧ㄟ^靜脈注射地西泮負(fù)荷量10mg，隨后靜脈注射5mg地西泮，每5分鐘給藥一次，直至平靜下來。所有患者均治療成功，且未出現(xiàn)地西泮相關(guān)副作用。該研究顯示，基于患者癥狀快速重復(fù)給予地西泮起效快速，且較為安全。

　　作者及其他研究者甚至推薦更為激進(jìn)的給藥方案。事實(shí)上，同一組作者還描述了一位酒精戒斷患者的治療過程：靜脈注射地西泮40mg，每5分鐘一次，連續(xù)7次。2014年的一項(xiàng)研究中，針對(duì)一組病情嚴(yán)重的酒精戒斷患者額，地西泮靜脈給藥采用遞進(jìn)加量的方式，從最初10mg逐漸加量至最高120mg，每15分鐘給藥一次，直至達(dá)到適宜的鎮(zhèn)靜效果。這種方案看似激進(jìn)，實(shí)則安全，因?yàn)榈匚縻?yīng)快速達(dá)峰的特點(diǎn)為醫(yī)生「先評(píng)估后給藥」創(chuàng)造了條件，而在如此短的時(shí)間間隔內(nèi)重復(fù)給予勞拉西泮則不安全。

　　在評(píng)估癥狀的基礎(chǔ)上積極使用地西泮靜脈注射，不僅可有效規(guī)避過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)，還可顯著減少嚴(yán)重酒精戒斷患者對(duì)機(jī)械通氣的需求。精神運(yùn)動(dòng)性激越控制不佳，或藥物相關(guān)過度鎮(zhèn)靜，均可導(dǎo)致患者需要機(jī)械通氣。

　　半衰期長(zhǎng)=療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)？

　　很多醫(yī)生更傾向于使用勞拉西泮治療酒精戒斷，理由是勞拉西泮的消除半衰期較地西泮短，發(fā)生持續(xù)過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)較低。這是對(duì)兩者藥物動(dòng)力學(xué)的片面及錯(cuò)誤理解。事實(shí)上，勞拉西泮的消除半衰期為10-20小時(shí)，而地西泮為30小時(shí)，且后者的代謝產(chǎn)物去甲地西泮同樣具有活性，半衰期為90小時(shí)；然而，單次給予勞拉西泮的臨床效應(yīng)所持續(xù)的時(shí)間遠(yuǎn)長(zhǎng)于等價(jià)劑量的地西泮。

　　之所以出現(xiàn)這一現(xiàn)象，是因?yàn)榈匚縻挠H脂性顯著高于勞拉西泮，在體內(nèi)的分布容積是后者的10倍以上。單次給藥后，地西泮迅速穿越血腦屏障發(fā)揮療效，但循環(huán)學(xué)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥物很快再分布至外周組織，藥物濃度下降，并緩慢釋放。在這一時(shí)期內(nèi)，由于分布容積較大，地西泮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度并不高，可能并無顯著的臨床效應(yīng)。

　　通過重復(fù)給藥，地西泮及去甲地西泮的濃度逐漸上升至治療水平，這似乎可能升高過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。然而，每次給藥后數(shù)分鐘內(nèi)，地西泮療效即可達(dá)峰，若先評(píng)估后給藥，持續(xù)鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)則伴隨著地西泮的再分布而顯著降低。除非醫(yī)生在未注意患者鎮(zhèn)靜程度的情況下重復(fù)給藥，否則發(fā)生過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)微乎其微。

　　靜脈注射地西泮可能產(chǎn)生局部刺激。避免選用小靜脈，如手背上的細(xì)微血管，以及避免注射過快，可將這一副作用降至最低。

　　維持治療

　　使用地西泮治療時(shí)，循環(huán)血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的地西泮及去甲地西泮水平呈平緩下降的趨勢(shì)，從這一角度而言優(yōu)于勞拉西泮：后者消除半衰期較短，其藥物濃度波動(dòng)更大，給藥間隔期內(nèi)發(fā)生擊穿癥狀（breakthroughsymptoms）及反跳現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)生更急驟，惡化也更快。研究顯示，相比于地西泮，使用勞拉西泮治療者再次出現(xiàn)的戒斷癥狀、焦慮及抑郁更為突出，平均心率也更高。

　　還有研究顯示，相比于使用短半衰期苯二氮？（如勞拉西泮及奧沙西泮）的患者，使用長(zhǎng)半衰期苯二氮？（如地西泮及氯氮？）的患者發(fā)生驚厥的風(fēng)險(xiǎn)更低。令人印象深刻的是，地西泮組處于驚厥高危風(fēng)險(xiǎn)的患者無一人發(fā)生驚厥。據(jù)推測(cè)，勞拉西泮及奧沙西泮組驚厥發(fā)生比例之所以較高，可能與給藥間隙藥物濃度的快速衰減有關(guān)。

　　通過靜脈注射快速控制病情后，通常會(huì)換用口服苯二氮？治療，而長(zhǎng)半衰期藥物有助于患者平穩(wěn)過渡至無藥狀態(tài)。相比于另一常用藥物氯氮？，地西泮可更快實(shí)現(xiàn)達(dá)峰及穿越血腦屏障，代謝過程也更簡(jiǎn)單。相比而言，氯氮卓在肝臟氧化代謝后可生成多種活性代謝產(chǎn)物，多次給藥后可逐漸蓄積，且其中至少一種代謝產(chǎn)物的鎮(zhèn)靜效應(yīng)甚至比母藥更強(qiáng)，導(dǎo)致最大鎮(zhèn)靜效應(yīng)出現(xiàn)延遲且難以預(yù)測(cè)。因此，相比于口服地西泮，氯氮？起效更慢，且更難滴定。

　　然而，針對(duì)較輕的酒精戒斷患者，氯氮？可能優(yōu)于地西泮：其作用更為平緩溫和，濫用潛力更低。

　　地西泮負(fù)荷

　　針對(duì)地西泮負(fù)荷的研究很多：口服地西泮10-20mg，每1-2小時(shí)一次，直至患者安靜下來或進(jìn)入輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài)。

　　6項(xiàng)研究探討了地西泮負(fù)荷劑量針對(duì)酒精戒斷的療效：244名患者中，有至少96人存在譫妄。相比于按部就班的給藥模式，采用地西泮負(fù)荷量的患者癥狀緩解更快，驚厥發(fā)生率更低，震顫譫妄的持續(xù)時(shí)間更短。此外，6項(xiàng)研究中無一例與地西泮相關(guān)的顯著不良反應(yīng)報(bào)告。綜合靜脈給藥的證據(jù)，地西泮針對(duì)酒精戒斷患者的療效及安全性已得到充分驗(yàn)證。

　　老年人及肝病患者

　　對(duì)于老年人及肝病患者而言，地西泮及去甲地西泮的半衰期有所延長(zhǎng)，而勞拉西泮和奧沙西泮則無變化。很多人認(rèn)為，此時(shí)若使用地西泮治療，發(fā)生持續(xù)過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)難以接受，應(yīng)優(yōu)先選用勞拉西泮和奧沙西泮。然而，此時(shí)地西泮應(yīng)被同等考慮，但需基于實(shí)際情況調(diào)整劑量，如同萬(wàn)古霉素應(yīng)用于腎病患者時(shí)。事實(shí)上，針對(duì)這些群體，若基于具體情況靈活應(yīng)變，上文所提及的地西泮的種種優(yōu)點(diǎn)仍然成立。此時(shí)，口服負(fù)荷劑量具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

　　地西泮針對(duì)上述群體的安全性已在上文提到的一項(xiàng)研究中得到了印證：該研究中，超過75%的患者罹患肝病；即便地西泮的平均總劑量超過200mg，研究仍無一例相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告。一項(xiàng)針對(duì)51名住院肝硬化患者的研究中，僅有一名患者出現(xiàn)了可能與地西泮相關(guān)的不良反應(yīng)（具體不詳）。只要能夠基于癥狀給藥，沒有理由回避針對(duì)上述群體使用地西泮，而該藥在治療中重度酒精戒斷時(shí)仍頗具優(yōu)勢(shì)。

　　肌注苯二氮？

　　酒精戒斷患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重激越及好斗。若靜脈注射難以實(shí)現(xiàn)或維持，則可能需要肌注起效快速的苯二氮？。肌注氯氮？起效較慢，應(yīng)避免使用。肌注地西泮時(shí)，部分患者的全身吸收速率較慢且難以預(yù)測(cè)，也應(yīng)避免使用。對(duì)于所有個(gè)體，肌注勞拉西泮后全身吸收較快且完全，但由于脂溶性相對(duì)較差，故起效較慢。

　　咪達(dá)唑侖是一種超短效苯二氮？，可有效治療酒精戒斷。在苯二氮？家族中，咪達(dá)唑侖的獨(dú)特之處在于該藥在低pH環(huán)境下呈水溶性，肌注吸收快；而在血漿pH環(huán)境下則具有高度脂溶性，可迅速穿越血腦屏障。因此，肌注咪達(dá)唑侖起效較快，在無法靜脈給藥且需快速起效時(shí)可加以應(yīng)用。然而，咪達(dá)唑侖的作用持續(xù)時(shí)間很短，一旦患者鎮(zhèn)靜下來，則應(yīng)給予更長(zhǎng)效的藥物。

　　結(jié)語(yǔ)

　　不同苯二氮？類藥物有很多具有臨床意義的差異。若能基于評(píng)估給藥，地西泮則具有多方面的優(yōu)勢(shì)，老年人及肝病患者也可使用。然而，由于全身吸收情況難以預(yù)測(cè)，故應(yīng)避免肌注地西泮；此時(shí)可考慮勞拉西泮，要求快速控制癥狀時(shí)則應(yīng)選用咪達(dá)唑侖。