2016年泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤臨床研究進(jìn)展的精華主要集中在靶向治療和免疫治療。免疫治療在腎癌和尿路上皮癌中的研究更為深入，對去勢抵抗前列腺癌的靶向治療終于取得了突破性進(jìn)展?？v觀這一年來的研究進(jìn)展，筆者對其進(jìn)行了簡單的梳理，大致分為以下幾個部分進(jìn)行介紹。

　　腎癌治療：突破不斷

　　嚴(yán)格舒尼替尼劑量管理，可改善高危腎透明細(xì)胞癌患者生存獲益

　　靶向藥物能否在腎癌術(shù)后輔助治療中發(fā)揮作用，是近10年來業(yè)界一直期待回答的問題。已經(jīng)發(fā)表的ASSURE研究中，無論是舒尼替尼還是索拉非尼，在局限性和局部進(jìn)展性腎癌患者術(shù)后的輔助治療中，并未能顯示出較安慰劑組患者有改善生存期的優(yōu)勢。

　　但在今年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上發(fā)布的S-TRAC研究卻提示，對高危腎癌患者術(shù)后輔助舒尼替尼治療1年，可以顯著推遲復(fù)發(fā)時間。

　　S-TRAC是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)對照、雙盲的Ⅲ期臨床研究，對局限性和局部進(jìn)展性腎透明癌患者術(shù)后輔助使用舒尼替尼或安慰劑，旨在評價對高危腎透明細(xì)胞癌術(shù)后輔助舒尼替尼治療的有效性和安全性。研究主要終點(diǎn)為無病生存（DFS）期，次要終點(diǎn)指標(biāo)：總生存（OS）、安全性/毒性、患者報告的結(jié)局、生物標(biāo)志物分析。

　　研究中，對高危腎透明細(xì)胞癌患者的定義是基于改良的UISS標(biāo)準(zhǔn)：T3和/或N+。研究共入組615例患者。手術(shù)后的患者被隨機(jī)分為接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的舒尼替尼（50mg，連用4周休2周）或接受安慰劑治療1年。

　　結(jié)果顯示，舒尼替尼組和安慰機(jī)組患者的中位DFS期分別為6.5年和4.5年[風(fēng)險比（HR）為0.761，P＝0.030]。

　　截至報告時，兩組分別有20.7%和20.9%患者死亡，初步看總生存無差別。兩組完成治療的比例分別為55.5%和69.4%，藥物減量比例為45.8%。舒尼替尼治療組的3~4級不良反應(yīng)較多。最常見的3/4度不良反應(yīng)分別為手足皮膚反應(yīng)（15.0%），高血壓（7.8%），中性粒細(xì)胞減少（7.5%）和血小板減少（4.9%）。舒尼替尼的相對劑量強(qiáng)度88.4%。但是對患者生活質(zhì)量有所影響的僅為腹瀉和食欲下降。

　　S-TRAC和ASSURE研究的結(jié)果不同。仔細(xì)分析其內(nèi)在原因，主要包含以下幾個方面。

　　1.S-TRAC研究入組的均為腎透明細(xì)胞癌患者，而ASSURE研究中非透明細(xì)胞癌占20.1%。

　　2.S-TRC研究入組的均為高危腎透明細(xì)胞癌患者，而ASSURE研究中危患者占33.4%。

　　3.S-TRAC研究中舒尼替尼的劑量管理嚴(yán)格，起始劑量均為50mg，只允許減量一次至37.5mg；而ASURE研究中對劑量的管理不嚴(yán)格，只有69.6%的患者起始劑量為50mg，最低劑量允許降至25mg，ASSURE和S-TRAC研究中舒尼替尼的劑量強(qiáng)度分別44.5%和88.4%。

　　以上比較提示我們，嚴(yán)格把握適應(yīng)癥（即高危透明細(xì)胞癌患者），嚴(yán)格的劑量管理，可能是S-TRAC研究取得成功的保障。

　　由于在S-TRC研究中入組的中國患者只有59例，因此，如何在中國高危腎透明細(xì)胞癌患者術(shù)后的輔助治療中，合理、安全地應(yīng)用舒尼替尼仍然值需進(jìn)一步探索。

　　此外，從目前的初步結(jié)果看，舒尼替尼輔助治療并不延長OS。因此，臨床實(shí)踐中還應(yīng)該權(quán)衡治療風(fēng)險與獲益比、患者的意愿和費(fèi)用決定是否推薦舒尼替尼輔助治療。我們也期待其他的輔助治療研究的結(jié)果，以綜合判斷循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的級別。

　　聯(lián)合治療是腎癌免疫治療的發(fā)展方向

　　免疫治療已經(jīng)成為晚期腎癌酪氨酸激酶抑制劑（TKI）失敗后的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，但只有部分人群受益，如何提高療效是目前腎癌免疫治療領(lǐng)域重要的研究方向。

　　有研究表明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-TKI可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓源性抑制細(xì)胞的數(shù)量；另一方面疾病進(jìn)展時，往往VEGF表達(dá)上調(diào)可以進(jìn)一步抑制樹突狀細(xì)胞的成熟。因此，從作用機(jī)制看，抗血管生成的TKI聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同作用。

　　值得注意的是，TKI起效快，但長期緩解的比例不高，而程序性死亡分子1（PD1）單抗則緩解時間長，兩者聯(lián)合可起到相得益彰的效果。今年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上報告的兩個PD1/程序性死亡受體-1（PD-L1）單抗聯(lián)合阿西替尼治療晚期腎癌研究的初步結(jié)果均令人振奮。

　　2016年ESMO會議上報告了阿昔替尼聯(lián)合PD1單抗pembrolizumab，一線治療晚期腎細(xì)胞癌的多中心Ⅰb期臨床研究結(jié)果。研究所納入52例患者的客觀緩解率（ORR）為71.2%，94%的患者腫瘤有不同程度的縮小。最常見的3級不良反應(yīng)（AE）包括：高血壓（9例）；腹瀉（5例），頭痛（4例），疲勞、體重減輕和ALT升高（各3例）；4級AE包括呼吸困難和高尿酸血癥各1例。

　　另一項(xiàng)研究（JAVELINREANAL100）則報告了avelumab（一種全人化抗PD-L1單抗）聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期腎細(xì)胞癌的Ⅰb期結(jié)果。研究顯示，治療對納入的6例患者100%有效，其中5例已經(jīng)緩解30周以上。3~4級的不良反應(yīng)主要為高血壓。

　　以上兩項(xiàng)研究雖均為Ⅰ期，但這些結(jié)果強(qiáng)烈提示，TKI聯(lián)合PD1單抗作為一線治療具有高度的抗腫瘤活性。結(jié)合免疫治療的特點(diǎn)，推測這樣的聯(lián)合治療可能會取得更為持久的無進(jìn)展生存（PFS）和OS。目前，貝伐珠單抗＋阿特朱單抗（atezolizumab）與阿昔替尼聯(lián)合avelumab治療晚期腎癌的Ⅲ期研究已在進(jìn)行之中。

　　ESMO年會上，還更新了Checkmate016研究關(guān)于nivolumab聯(lián)合ipilimumab一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的結(jié)果。該研究共入組94例患者，N3I1組（劑量為NIVO：3mg，IPI：1mg）和N1I3組（NIVO：1mg，IPI：3mg）。經(jīng)確認(rèn)的兩組患者ORR均為40.4%，但N3I1組完全緩解（CR）率較高（10.6%對0）。

　　兩組患者的中位緩解時間相當(dāng)（20.4個月對19.7個月）；中位PFS期分別為6.6個月及9.1個月。這樣的聯(lián)合治療雖然有效，但不良反應(yīng)也很可觀。N3I1組和N1I3組3/4級治療相關(guān)AE發(fā)生率分別為38.3%和61.7%。

　　解讀腎癌免疫治療的規(guī)律

　　2015年11月美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)將nivolumab用于治療晚期腎細(xì)胞癌。

　　2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，一項(xiàng)研究（摘要號4507）公布了中位隨訪4年nivolumab治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅰ/Ⅱ期研究的生存結(jié)果；另一項(xiàng)研究（摘要號4552）則對Checkmate-025研究的Ⅲ期生存結(jié)果進(jìn)行了深入的分析。這兩項(xiàng)研究的發(fā)布，進(jìn)一步揭示了免疫節(jié)點(diǎn)靶向藥物治療晚期腎癌的突出療效以及其與傳統(tǒng)治療的不同之處。

　　Nivolumab治療晚期腎癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，共入組202例患者，中位隨訪4年時，約1/3的患者仍然存活。Ⅱ期臨床研究中，34%的患者生存時間超過5年。而從Ⅰ期臨床研究患者的生存曲線看，患者的生存獲益在48個月后進(jìn)入了平臺期。

　　亞組分析提示，nivolumab的療效不受預(yù)后因素的影響，無論預(yù)后良好、中等或差的患者，從nivolumab治療中獲得了生存期的延長。

　　在既往的研究中，對于這一類患者，依維莫司或阿昔替尼治療組患者的中位生存時間約為14~16.5個月，生存曲線在20個月后常呈陡然下降趨勢；提示長期生存的患者較少。卡博替尼是FDA批準(zhǔn)用于治療針對VEGFR的TKI失敗后轉(zhuǎn)移性腎癌的另一個靶向藥物，其中位生存時間可達(dá)21.4個月，但尚未報告遠(yuǎn)期生存情況。

　　而在該研究中，Ⅰ/Ⅱ期研究中入組的患者分別為經(jīng)1~5或1~3個方案失敗的患者。Nivolumab治療在初期研究中，展現(xiàn)出了令人欣喜的療效。

　　在checkmate-025的Ⅲ期研究中，nivolumab治療經(jīng)1~2個酪氨酸激酶抑制劑（TKI）失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌的患者，療效顯著優(yōu)于依維莫司（中位生存時間分別為25個月及19.6個月）。

　　莫策（Motzer）等進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這一生存獲益不僅見于完全緩解（CR）/部分緩解（PR）的患者，對于疾病穩(wěn)定（SD）的患者，nivolumab同樣也較依維莫司有顯著的生存改善。且對于接受nivolumab治療的患者，在治療開始后4個月內(nèi)有效和穩(wěn)定的患者總生存（OS）無差別。

　　更為令人驚訝的是，即使同樣是疾病進(jìn)展的患者，nivolumab治療組患者的生存也顯著優(yōu)于依維莫司（分別為14.0個月對9.8個月）；且獲得長期生存的患者中，近50%的患者近期療效評估為SD/PD。

　　這一結(jié)果提示，無論腫瘤是否縮小，nivolumab對所有晚期腎癌患者均有延長生存的潛能?？赡艿慕忉尀椋槍γ庖吖?jié)點(diǎn)的藥物通過對機(jī)體免疫功能的提升，改善了機(jī)體的狀態(tài)，延緩了腫瘤的發(fā)展，從而延長了生存。這可能也是免疫治療更為引人入勝的地方，與傳統(tǒng)的化療和靶向治療藥物截然不同。

　　從以上進(jìn)展可以看出，針對免疫節(jié)點(diǎn)的靶向藥物可以使晚期腎癌患者獲得長期生存的機(jī)會。

　　尿路上皮癌治療的里程碑：免疫治療獲批

　　2016年ASCO會議上，再次更新了程序性死亡受體-1（PD-L1）單抗atezolizumab一線和二線治療晚期尿路上皮癌的研究結(jié)果。2016年5月，美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了atezolizumab治療鉑類失敗的晚期尿路上皮癌的適應(yīng)證。這是近年來晚期來泌尿上皮癌治療中取得的重大進(jìn)步。

　　此外，nivolumab和pembrolizumab也分別在二線治療中取得了肯定的療效。

　　在atezolizumab一線治療晚期尿路上皮癌的研究（IMvigor210）中，入組對象為不適合接受鉑類治療的初治患者，共入組119例。70%的患者因?yàn)槟I功能不全不適合鉑類治療，20%為美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分2分，14%為聽力障礙，6%為伴有外周神經(jīng)病變2級或以上。

　　結(jié)果顯示，研究納入患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)24%，CR率為7%，IC2/3＋患者的有效率為28%，IC0和IC1＋患者的有效率分別為21%和23%。另外，atezolizumab對上尿路尿路上皮癌的有效率高于下尿路，分別為42%和17%。所有患者中位生存時間為14.8個月。安全性良好，大多數(shù)反應(yīng)為1~2度。

　　在atezolizumab二線治療晚期泌尿上皮癌的研究中，共入組310例鉑類失敗的二線患者，主要終點(diǎn)指標(biāo)是ORR。

　　結(jié)果顯示，共48%的患者腫瘤有不同程度的縮小，ORR達(dá)16%，中位生存時間7.9個月。IC2/3+，1+和0+的患者的有效率分別為28%、11%和9%，中位生存時間分別為11.9個月、6.7個月和7.9個月。CR率分別為15%、4%和2%。中位有效時間為2.1月。所有患者中位生存時間為11.9個月。

　　已上市的另外兩個程序性死亡分子1（PD1）單抗亦被證實(shí)在晚期尿路上皮癌的二線治療中有效。

　　在nivolumab單藥治療泌尿上皮癌的研究中，入組的對象為對轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行≥1線含鉑治療后疾病進(jìn)展，或完成既往含鉑新輔助或輔助治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，共78例。

　　結(jié)果顯示，研究納入患者的ORR達(dá)24.4%，CR為6.4%；PD-L1＜1%和≥1%患者的ORR無顯著差別（26.2%對24.4%），中位無進(jìn)展生存（PFS）期為2.8個月，中位OS期9.7月。

　　KEYNOTE-045研究中，對于一線鉑類治療失敗后的尿路上皮癌患者，按1︰1隨機(jī)接受pembrolizumab200mg（q3w）或研究者選擇的化療方案[多西他賽75mg/m2或紫杉醇175mg/m2或長春氟寧320mg/m2（q3w）]。共入組542例患者。

　　結(jié)果顯示，pembrolizumab組與化療組的中位OS期分別為10.3個月和7.4個月（P＝0.0022），ORR分別為21.1%和11.4%（P＝0.0011），中位PFS期分別為2.1個月和3.3個月。3~4級的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.0%和49.4%。

　　去勢抵抗前列腺癌：PARP酶抑制劑的精準(zhǔn)突破

　　多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）催化的多聚ADP-核糖化反應(yīng)，是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾手段，在DNA修復(fù)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。已有研究證實(shí)，對于攜帶有胚系BRCA2基因致病突變、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的去勢抵抗前列腺癌（CRPC），PARP酶抑制劑可取得持久的緩解。而DNA修復(fù)基因異常的患者，在CRPC中的比例約為25%~30%，因此推測，在散發(fā)性的、有DNA修復(fù)基因缺陷的CRPC中，PARP酶抑制劑也可能行之有效。

　　《新英格蘭雜志》（NEnglJMed）發(fā)表了一項(xiàng)英國研究，其關(guān)于PARP抑制劑奧拉帕尼（olarparib）治療CRPC的Ⅱ期結(jié)果引起了轟動。研究共入組經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療（多西他賽、阿比特龍或恩雜魯胺）失敗的CRPC患者50例，通過奧拉帕尼400mgbid治療主要終點(diǎn)指標(biāo)是ORR。

　　結(jié)果顯示，49例患者可評價，ORR為33%。通過二代測序，49例患者中有16例檢測到了DNA修復(fù)基因的缺失或突變，包括BRCA1/2、ATM、范可尼（Fanconi’s）貧血基因和CHEK2基因。

　　這16例患者中，14例（88%）治療有效。其中，全部7例BRCA2基因突變患者和4例ATM突變（共5例）患者均有效。

　　標(biāo)志物陽性和陰性患者的中位PFS期分別為9.8個月和2.7個月，中位OS期分別為13.8個月和7.5個月。最常見的4度不良反應(yīng)為貧血和乏力（12%）。

　　這一研究的意義重大，奧拉帕尼是目前在CRPC治療中唯一顯示對突出有樂觀療效的靶向藥物。雖然這只是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，但由于研究夯實(shí)的理論基礎(chǔ)以及合理的設(shè)計，篩選出了高度精準(zhǔn)的可預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，其特異性達(dá)到了94%。這是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在CRPC中的完美表現(xiàn)。

　　綜上所述，腎癌的免疫治療已經(jīng)由二線快速推進(jìn)到一線，發(fā)展方向?yàn)榕c抗血管生成的VEGF/VEGFR抑制劑聯(lián)合。這些治療手段在把腎癌轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N與人類和平共處的慢性病的道路上邁出了最有希望的一步。

　　舒尼替尼在腎癌的輔助治療研究中提高了DFS，但我們希望更多的循證醫(yī)學(xué)支持以及綜合多因素考慮輔助治療的決策。無論是一線還是二線治療，PD-1和PD-L1單抗治療泌尿上皮癌均取得了一致的療效，為這一疾病提供了更為豐富的治療選擇。而PARP抑制劑在CRPC中的成功表現(xiàn)，再次體現(xiàn)了分子生物學(xué)檢測在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的重要性。