卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率卻占各類婦科腫瘤的首位，對婦女生命造成嚴重威脅。

　　由于卵巢的胚胎發(fā)育、組織解剖及內分泌功能較復雜，早期癥狀不典型，術前鑒別卵巢腫瘤的組織類型及良惡性相當困難。例如卵巢上皮癌患者，手術中發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于卵巢的僅占30%，大多數(shù)已擴散到子宮，雙側附件，大網膜及盆腔各器官。

　　長期以來，卵巢癌治療效果一直未能得到有效改善，尤其是卵巢癌化療藥物耐藥性的產生使卵巢癌的治療更加困難。目前國內外均對化療藥物尤其是鉑類化療藥物的耐藥機制進行了深入研究，那么，導致卵巢癌化療耐藥的發(fā)生機制究竟又是什么？

　　靶前耐藥

　　靶前耐藥是指化療藥物在到達靶細胞之前，藥力及生物利用率便明顯下降，致使癌細胞對化療藥物不敏感。具體機制包括：

　　細胞內有效藥物濃度降低

　　鉑類耐藥時，細胞內鉑類藥物濃度常常降低，這可能與吸收減少、分泌增加或胞內儲存減少有關。

　　研究發(fā)現(xiàn)，銅離子轉運蛋白不僅參與了銅離子的代謝，也參與了鉑類抗腫瘤藥物的細胞轉運環(huán)節(jié)。參與入胞的銅特異性轉運蛋白（Ctr1）表達的變化可顯著影響細胞對藥物的敏感性。

　　順鉑單獨作用于卵巢癌細胞時，可造成Ctr1的表達下降，導致癌細胞對順鉑的敏感性降低；另外銅離子轉運蛋白ATP7a和ATP7b則參與了鉑類藥物的出胞過程，其表達升高也直接導致癌細胞對藥物的敏感性下降。

　　有報道稱，ATP激酶——如多藥耐藥蛋白（MRP1、MRP2、MRP3和MRP5）——通過促進順鉑分泌，能夠調節(jié)順鉑耐藥的程度。其中MRP2作為最主要的ATP激酶，在鉑類耐藥細胞中的表達明顯增加。

　　細胞內解毒

　　胞內硫醇如金屬硫蛋白、谷胱甘肽（GSH）與鉑類作用，使其失活。

　　低分子量，富含半胱氨酸的金屬硫蛋白，能夠保護細胞免受氧化應激。金屬硫蛋白低表達細胞更適用于順鉑化療，可作為順鉑化療效果的重要預測指標。

　　可溶性耐藥相關鈣結合蛋白（Sorcin）

　　Sorcin是一個22ku的鈣結合蛋白，首先發(fā)現(xiàn)于多藥耐藥細胞中。研究證實，Sorcin在卵巢癌耐藥細胞中過表達，可結合細胞中的鈣離子，導致細胞內游離鈣離子濃度下降，繼而造成鈣離子介導的磷酸酶活性降低。

　　這使得具有藥泵功能的P-gp的磷酸化水平升高，最終導致卵巢癌細胞的耐藥。

　　靶上耐藥

　　靶上耐藥是指抗腫瘤藥物已經作用于靶細胞，但是未有效損傷腫瘤細胞。這主要與細胞的DNA修復異常有關。

　　以順鉑為例，順鉑進入細胞后誘導DNA損傷。如果修復及時，細胞就對順鉑產生了耐藥，DNA修復途徑主要有核苷酸切除修復（NER）、錯配修復（MMR）、同源重組修復（HRR）、跨損傷修復（TLS）和堿基切除修復（BER）等。

　　NER是切除修復交叉互補蛋白（ERCC1）和著色性干皮?。╔PF）蛋白組成的復合物。研究發(fā)現(xiàn)ERCC1的高表達可能是導致順鉑耐藥的主要原因。

　　MMR中MLH1和MSH2的破壞導致了卵巢癌發(fā)生了順鉑耐藥。

　　BRCA1是HRR系統(tǒng)中的關鍵部分，BRCA1蛋白受到抑制時，DNA修復能力明顯下降，細胞凋亡明顯增加，發(fā)生順鉑耐藥時，細胞中BRCA1蛋白呈現(xiàn)高表達。

　　靶后耐藥

　　靶后耐藥是指抗腫瘤藥物已經作用于靶細胞后，并沒有引起后續(xù)的凋亡等反應而損傷細胞。產生靶后耐藥的機制可能是信號轉導通路失調，影響細胞凋亡。

　　研究發(fā)現(xiàn)，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路通過調控多個細胞凋亡相關家族抑制細胞凋亡。

　　PI3K/Akt信號通路是卵巢癌化療耐藥的關鍵調控因素，而抑制該通路可以明顯增加腫瘤細胞對化療的敏感性。Akt可能通過調節(jié)順鉑來抑制FLICE抑制蛋白（FLIP）的泛素化，進而導致卵巢癌化療耐藥。

　　而細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）信號通路亦是調控細胞生長和分化的重要環(huán)節(jié)，ERK1/2的過度激活也可通過抑制細胞凋亡促使腫瘤多藥耐藥的發(fā)生。

　　其他凋亡前信號轉導通路，如促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成員也可以促進順鉑耐藥表型的表達。在鉑類耐藥細胞中，MAPK失活，限制了凋亡信號通過FAS/FASL系統(tǒng)轉導，從而導致耐藥。

　　最后，自噬的異常也與靶后耐藥密切相關。自噬是除凋亡外細胞的另一種程序性死亡方式，可以去除損傷細胞，促進內環(huán)境的穩(wěn)定。理論上，自噬應該與凋亡一樣，通過被抑制來增強細胞耐藥性，自噬的增強加強了細胞對化療藥物耐藥性。