多發(fā)性骨髓瘤（MM）是第二最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，雖然新藥明顯改善了預(yù)后，但多數(shù)患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)和產(chǎn)生治療抵抗。免疫治療是一種新興的很有前途的MM治療方法。

　　Elotuzumab是一種靶向細(xì)胞表面蛋白SLAMF7（它存在于骨髓瘤細(xì)胞和NK細(xì)胞）的單克隆抗體。它通過(guò)直接靶向骨髓瘤細(xì)胞、增加NK細(xì)胞殺傷骨髓瘤細(xì)胞的能力，提供了對(duì)癌癥的雙重攻擊。該藥單藥治療復(fù)發(fā)/難治性MM的活性并不顯著，但與其他抗腫瘤藥物（如硼替佐米或來(lái)那度胺）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抗骨髓瘤活性非常顯著，改善了患者的響應(yīng)率和臨床預(yù)后。本文簡(jiǎn)要論述了elotuzumab的作用機(jī)制以及在臨床前和臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出來(lái)的療效，包括其安全性和毒性。

　　活性機(jī)制

　　Elotuzumab為人源性免疫球蛋白G（IgG）1單克隆抗體，可特異性靶向作用于信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員7（SLAMF7）蛋白，可通過(guò)SLAMF7通路和融合蛋白Fc段受體而直接激活自然殺傷細(xì)胞，也可靶向作用于骨髓瘤細(xì)胞上的SLAMF7，通過(guò)促進(jìn)抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）與自然殺傷細(xì)胞的相互作用從而介導(dǎo)殺傷骨髓瘤細(xì)胞。

　　臨床試驗(yàn)

　　1期臨床試驗(yàn)

　　在第1個(gè)1期試驗(yàn)中，35例RRMM患者（中位年齡64.5歲）接受了劑量遞增的elotuzumab治療。結(jié)果顯示，大多數(shù)患者在治療期間發(fā)生了進(jìn)展。雖然響應(yīng)不佳，但研究數(shù)據(jù)促進(jìn)了探討elotuzumab聯(lián)合其他抗骨髓瘤藥物治療MM的試驗(yàn)的開(kāi)展。大多數(shù)常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)為1~2級(jí)，包括疲勞、畏寒、發(fā)熱、頭痛、咳嗽、貧血、惡心和背部疼痛等，輸液相關(guān)反應(yīng)也較常見(jiàn)，但較輕微。

　　在另一項(xiàng)1期試驗(yàn)中，28例RRMM患者接受了劑量遞增的elotuzumab（2.5–20mg/kg）與硼替佐米的聯(lián)合治療，68%的患者達(dá)到了elotuzumab最大劑量。結(jié)果顯示，該試驗(yàn)中最大耐受量未達(dá)，總緩解率（ORR）為48%，高危遺傳學(xué)的患者ORR為70%，中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）為9.5個(gè)月。

　　而在另一項(xiàng)1期試驗(yàn)中，29例RRMM患者接受了elotuzumab（5、10和20mg/kg）與來(lái)那度胺和低劑量地塞米松聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，ORR為82%，曾接受過(guò)來(lái)那度胺治療的患者ORR為33%。中位隨訪16.4個(gè)月，20mg/kg組的中位TTP未達(dá)。研究中未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性（DLTs），最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為貧血、疲勞、惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少和便秘，少數(shù)患者發(fā)生了3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，89%的患者發(fā)生了輸液相關(guān)反應(yīng)，但多數(shù)較輕微。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為32.9個(gè)月。

　　2期臨床試驗(yàn)

　　在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中，152例RRMM患者隨機(jī)接受了elotuzumab聯(lián)合硼替佐米和地塞米松或硼替佐米和地塞米松治療。結(jié)果顯示，elotuzumab組ORR為65%，而對(duì)照組為63%，中位PFS為10個(gè)月，而對(duì)照組為7個(gè)月。兩組中發(fā)生的不良反應(yīng)相似，1~2級(jí)輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率僅5%。

　　在另一項(xiàng)2期研究中，73例RRMM患者隨機(jī)接受了10mg/kg或20mg/kg的elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松治療，直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，ORR為84%，10mg/kg組為92%，20mg/kg組為76%。中位隨訪18個(gè)月，10mg/kg組PFS為27個(gè)月，而較高劑量組為18.6個(gè)月。最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少?；谶@些研究數(shù)據(jù)，研究人員設(shè)計(jì)了兩項(xiàng)3期研究（ELOQUENT-1和ELOQUENT-2）），旨在比較來(lái)那度胺和低劑量地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合elotuzumab治療新診斷MM和RRMM的有效性和安全性。

　　而在另一項(xiàng)2期研究中，40例患者接受了elotuzumab聯(lián)合沙利度胺和低劑量地塞米松治療，未達(dá)滿意響應(yīng)度的患者額外接受了50mg/d的環(huán)磷酰胺。結(jié)果顯示，總緩解率為40%，并且在1年時(shí)60%的患者維持了響應(yīng)。

　　3期臨床試驗(yàn)

　　ELOQUENT-2試驗(yàn)中，646例RRMM患者隨機(jī)接受了elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松治療。結(jié)果顯示，elotuzumab組的PFS和ORR分別為19.4個(gè)月和79%，均優(yōu)于對(duì)照組（14.9個(gè)月，66%），并且在不同亞組中，elotuzumab均可表現(xiàn)出這種優(yōu)勢(shì)。隨后的分析數(shù)據(jù)顯示，elotuzumab組也表現(xiàn)出總生存期優(yōu)勢(shì)（43.7個(gè)月vs39.6個(gè)月），但仍需進(jìn)一步隨訪。另外，兩組的毒性均易耐受，但elotuzumab組的淋巴細(xì)胞減少更常見(jiàn)（77%vs49%）。

　　基于ELOQUENT-2試驗(yàn)結(jié)果，2015年11月FDA批準(zhǔn)了elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松治療先前接受過(guò)1~3種方案治療后的MM患者。

　　ELOQUENT-1試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的與ELOQUENT-2相似，但研究人群是新診斷的MM患者。750例不適宜自體干細(xì)胞移植的新診斷MM患者隨機(jī)接受了來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合elotuzumab治療。目前該試驗(yàn)的結(jié)果尚未發(fā)布。

　　進(jìn)行中的1/2期試驗(yàn)

　　SWOGS1211研究旨在評(píng)估elotuzumab、來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松治療新診斷的高危MM患者的有效性和安全性。在該研究的第1階段，6例新診斷的癥狀性MM患者完成了8個(gè)療程的誘導(dǎo)治療，并有5例患者完成了4個(gè)療程的維持治療（劑量調(diào)整后的elotuzumab、來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松聯(lián)合方案），結(jié)果顯示elotuzumab并未額外增加治療相關(guān)毒性。該研究的第2階段正在進(jìn)行，其結(jié)果尚未公布。還有兩項(xiàng)2期研究正在探討elotuzumab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療RRMM患者的療效。探討elotuzumab聯(lián)合其他IMiDs、PIs和/或其他新型藥物的研究正在開(kāi)展。另外，研究人員也正在探討elotuzumab在高危冒煙型骨髓瘤患者中的應(yīng)用。

　　總結(jié)

　　最近，elotuzumab與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合方案已被批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)/難治性MM，并且也將有可能成為新診斷MM患者的治療選擇。安全性、有效性和耐受性數(shù)據(jù)均表現(xiàn)可觀的前景。目前，相關(guān)研究正在探討elotuzumab在與其他方案聯(lián)合誘導(dǎo)中的作用、在維持治療中的作用以及治療高危無(wú)癥狀性MM的療效。

　　單克隆抗體在MM治療中占據(jù)了及其重要的地位，了解不良反應(yīng)和試驗(yàn)干擾將有助于優(yōu)化這些藥物的應(yīng)用。在過(guò)去的20年里，很多新型藥物聯(lián)合方案已被批準(zhǔn)治療RRMM：卡非佐米聯(lián)合來(lái)那度胺+地塞米松（KRD），ixazomib聯(lián)合來(lái)那度胺+地塞米松（IRD），elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺/硼替佐米，帕比司他聯(lián)合硼替佐米+地塞米松，daratumumab聯(lián)合來(lái)那度胺+地塞米松（DRD）或單藥方案。但是，比較這些方案之間的安全性和有效性并不簡(jiǎn)單。

　　Elotuzumab和daratumumab是目前研究最廣泛的藥物，并且也是唯一被批準(zhǔn)治療MM的單克隆抗體，并將有可能影響MM的治療方法。研究表明，Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松表現(xiàn)出最有前景的結(jié)果，但最佳聯(lián)合方案尚未確定。對(duì)于高?；颊叨裕瑧?yīng)首先選擇三聯(lián)方案，以確保更好地控制疾病和產(chǎn)生更好的預(yù)后，雖然有些方案表現(xiàn)出很高的療效，但在選擇時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物可用性、先前響應(yīng)和患者意愿等。