新藥研發(fā)是一個漫長而又充滿風險的過程，最新數(shù)據(jù)顯示，藥物研發(fā)從進入臨床I期到上市的成功率在10.4%左右。成功的藥物將會造福人類健康；而對失敗案例的總結(jié)和反思，同樣也會推動藥物研發(fā)進程。本文將從研發(fā)領(lǐng)域及臨床階段兩個角度，對2013-2015年間失敗的藥物臨床階段研究作一統(tǒng)計分析。在此期間，共有218例臨床失敗案例報道，其中174例公布了失敗原因，也是本文數(shù)據(jù)分析的來源。

　　在所有失敗案例中，絕大多數(shù)原因為藥效及安全性不足，比例高達52%及24%；其余因素則為公司研發(fā)策略、商業(yè)因素及藥物可操作性(Fig2a)。從涉及領(lǐng)域來看，腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌肉類藥物分別占比32%、17%及13%；其余比例較高的則為心血管類藥物、消化系統(tǒng)藥物、代謝類藥物及抗感染藥物(Fig2b)。腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)失敗的高占比率，從另一個角度也反映了這兩個領(lǐng)域為當前藥物研發(fā)的熱點領(lǐng)域。CortellisClinicalTrialsIntelligence的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，2013-2015年間針對腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開展的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究分別為5821及2796項，而同期其他所有領(lǐng)域開展研究不足2000項。如此高的失敗數(shù)目，也說明了這兩大類疾病的復雜性及個體特異性。

　　從研發(fā)階段的角度分析，Ⅱ期臨床失敗因素主要集中在藥效不足(48%)及安全性(25%)上，兩者占到了該階段失敗項目的三分之二以上(Fig2c)。與此類似，在Ⅲ期臨床研究中，占比最大的因素仍是藥效不足，達55%；而安全性位居其后(14%)。Ⅲ期臨床中因安全性導致的失敗比例有所降低，讓人倍感鼓舞。對于工業(yè)界而言，越早的失敗意味著企業(yè)付出成本越低，因此理論上Ⅲ期臨床中因藥效不足而失敗的比例應該低于Ⅱ期臨床研究，然而事實并非如此(Fig2d)。

　　企業(yè)策略上的原因，如公司著力點的改變或并購引起的撤回，占到了21%的Ⅱ期臨床及14%的Ⅲ期臨床失敗案例；從側(cè)面也反映出該階段醫(yī)藥工業(yè)界重組并購數(shù)量的增加。Recap的數(shù)據(jù)表明，在過去4年間醫(yī)藥界重組案例由2012年的248例增加至2015年的468例，近乎翻倍。可以預見，隨著并購重組企業(yè)的增加，各公司間重復競爭性項目的撤回及公司戰(zhàn)略重點轉(zhuǎn)移導致的項目撤回均會大幅增加。另外，商業(yè)因素導致的失敗在Ⅱ期及Ⅲ期臨床中占比分別為3%及10%；Ⅱ期臨床較低成本帶來的潛在收益要遠勝于商業(yè)風險，而到了Ⅲ期臨床時，成本的增加迫使企業(yè)不得不進行更為嚴格的成本效益分析。

　　為了更直觀準確的反映出近期臨床失敗案例的各項趨勢，我們綜合比較了2008-2010及2011-2012年間的相關(guān)數(shù)據(jù)。不同時期，各治療領(lǐng)域失敗案例所占比例有所變化(Fig3a)。8年間，腫瘤始終占據(jù)著所有失敗項目的最高比例，且從2008-2010年間的23%上升至2013-2015年間的32%。而失敗率降幅最大的為消化系統(tǒng)藥物領(lǐng)域，從2008-2010年間的18%降至2013-2015年間的7%。從臨床階段來看，不論是Ⅱ期還是Ⅲ期臨床研究，藥效不足是近八年失敗案例最常見的因素，占比均在50%以上(Fig3b；Fig3c)。比較2008-2010及2013-2015年間的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，藥效不足及安全性因素導致的失敗分別降低11及7個百分點，而商業(yè)及策略上的因素占比則由7%上升至24%。

　　綜合以上數(shù)據(jù)，我們會發(fā)現(xiàn)在過去的八年間，Ⅱ期及Ⅲ期臨床項目失敗的原因有所變化。藥效依然是導致失敗出現(xiàn)的最重要因素，但是隨著更多新型生物標志物的出現(xiàn)、人類對于疾病生物學性質(zhì)的理解及靶向篩選技術(shù)的進步，這一現(xiàn)象有望得到明顯改觀。安全性因素導致的項目失敗在Ⅱ期臨床有所增加，而在Ⅲ期臨床有所降低，表明現(xiàn)有技術(shù)的進步可以實現(xiàn)在更早階段排除不安全因素。另外，CMRInternational的數(shù)據(jù)表明，近期項目向前推進的成功比率有所增加。2010-2012年間，只有來源于中等規(guī)模以上制藥公司項目中占比20%的化合物可以由臨床Ⅱ期推進到臨床Ⅲ期研究，而在2013-2014年間，這一比率已提高至25%；而三期臨床進一步推進的比例由2010-2012年間的55%提高至2013-2014年間的58%。另外，同期regulatoryreview階段的成功率也由84%提升至91%?？偠灾还軐τ卺t(yī)藥工業(yè)界還是患者群體，醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域正沿著鼓舞人心的趨勢快速發(fā)展。