哮喘急性發(fā)作時(shí)短效支氣管舒張劑合理應(yīng)用——藥理學(xué)視角

2017-10-16 來源：健客社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：在2014版全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南中，吸入型短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）按需使用被推薦為緩解哮喘癥狀的首選措施；

　　支氣管舒張劑是一類能夠松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管、減輕氣道阻力并緩解氣流受限的藥物。目前我國(guó)臨床常用的支氣管舒張劑主要為β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物和茶堿。常用藥物包括特布他林、沙丁胺醇等β2受體激動(dòng)劑、異丙托溴銨等抗膽堿能藥以及氨茶堿、二羥丙茶堿等茶堿類藥物。

　　在2014版全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南中，吸入型短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）按需使用被推薦為緩解哮喘癥狀的首選措施；短效抗膽堿能藥物（SAMA）被推薦作為重度急性發(fā)作的聯(lián)合用藥，或SABA療效不佳時(shí)的備選藥物；茶堿則由于療效和安全性不佳而未獲推薦。GINA指南做出上述推薦的原因在于不同種類的短效支氣管舒張劑之間藥理學(xué)作用的差異。

　　氣道中SABA與SAMA受體分布的比較

　　SABA和SAMA在氣道中分別通過激動(dòng)β2受體和阻斷M3受體而發(fā)揮支氣管舒張作用。β2受體的密度隨氣道級(jí)數(shù)的增大而增加，在小氣道和肺泡水平有很密集的分布。而M3受體則在大氣道的分布較小氣道更為密集。盡管β受體激動(dòng)劑對(duì)周圍氣道作用更大，但SABA（如特布他林）對(duì)大氣道的總體作用與SAMA（如異丙托溴銨）相似（JApplPhysiolRespirEnvironExercPhysiol1978，45：778）。

　　小氣道病變?cè)诟骷?jí)哮喘患者中均十分常見，且其病變程度與疾病嚴(yán)重度成正相關(guān)性。在健康志愿者和哮喘患者中分析顯示，哮喘患者的大氣道阻力在呼氣時(shí)有所增加，小氣道阻力則在吸氣和呼氣時(shí)均大幅增加，并且阻力增加幅度顯著高于大氣道。50%肺活量時(shí)最大呼氣流速（MEF50）是反映小氣道功能的重要指標(biāo)。氣流受限的囊泡性纖維化患者吸入特布他林或異丙托溴銨之后，特布他林組的MEF50較基線明顯升高（P＜0.001），而異丙托溴銨組MEF50較基線無明顯改變；表明特布他林對(duì)小氣道病變有顯著改善作用（圖1，EurRespirJ1991，4：301）。

　　圖1特布他林組MEF50較基線明顯升高（P<0.001），異丙托溴銨組無明顯改變

　　SABA與SAMA支氣管舒張作用的比較

　　特布他林等SABA分子具有較高的脂溶性，可通過單純擴(kuò)散和易化擴(kuò)散穿透細(xì)胞膜，迅速到達(dá)氣道黏膜下的平滑肌細(xì)胞表面，作用于β2受體而快速起效。異丙托溴銨在生理pH下解離度較高，因細(xì)胞膜的離子屏障效應(yīng)，其穿透脂質(zhì)膜速率較慢。SABA的起效時(shí)間為3~5分鐘，達(dá)峰時(shí)間為30分鐘，而異丙托溴銨等SAMA的起效時(shí)間為半小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間則需1.5小時(shí)。因此在支氣管哮喘急性發(fā)作早期SABA更能及時(shí)發(fā)揮支氣管舒張作用（Drugs1980，20：237）。SABA聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）治療時(shí)，后者可通過增加β2受體表達(dá)而提高SABA支氣管擴(kuò)張作用，SABA也可通過阻止炎性介質(zhì)釋放等機(jī)制增強(qiáng)ICS的抗炎作用。而SAMA與ICS則相對(duì)缺乏這種協(xié)同作用。

　　SABA的作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間有一定差異。在離體人支氣管樣本中的研究表明，特布他林產(chǎn)生與異丙腎上腺素等效的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)時(shí)濃度為后者的5.4倍，沙丁胺醇的等效濃度則為異丙腎上腺素的9倍，因此特布他林對(duì)β2受體激動(dòng)作用更強(qiáng)（BrJPharmacol1993，110：1112）?？赡嫘詺獾雷枞颊呶爰恿康纳扯“反蓟蛱夭妓趾?，最大呼氣流速（PEFR）以及1秒用力呼氣容積（FEV1）在最初5分鐘內(nèi)均顯著增加，但特布他林在第3、4尤其是第5小時(shí)PEFR值顯著高于沙丁胺醇，提示特布他林的支氣管擴(kuò)張作用更持久（Actamedscand1972，192：371）。在哮喘患者中，特布他林在吸入后第3、4小時(shí)的FEV1值亦顯著高于沙丁胺醇（圖2，BrJDisChest1972，66：222）。

　　圖2特布他林與沙丁胺醇對(duì)FEV１影響的時(shí)間過程比較

　　不同M受體亞型在氣道中的作用不同。M1受體通過促進(jìn)乙酰膽堿（Ach）釋放收縮氣道平滑肌，M2則通過負(fù)反饋抑制Ach釋放而舒張氣道平滑肌，M3是氣道平滑肌上的興奮性受體。異丙托溴銨對(duì)M受體選擇性較差，能同時(shí)阻斷這三種M受體亞型。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，低濃度異丙托溴銨氣霧劑收縮支氣管（因?qū)2阻斷較持久），高濃度異丙托溴銨氣霧劑舒張支氣管；而應(yīng)用加拉明預(yù)先阻斷M2受體消除負(fù)反饋效應(yīng)后，低濃度異丙托溴銨氣霧劑亦可舒張支氣管；提示異丙托溴銨的支氣管舒張作用因M2的拮抗作用而延緩及減弱。大劑量異丙托溴銨通過阻滯M3受體使支氣管收縮受到明顯抑制，但同時(shí)引起Ach釋放明顯增加，部分抵消其支氣管舒張作用（Anesthesiology1996，85：867）。

　　SABA通過興奮β2受體功能拮抗各種致痙物質(zhì)引起的支氣管平滑肌收縮，這不同于SAMA特異性阻斷M受體，只選擇性對(duì)抗Ach一種致痙物質(zhì)的收縮作用。當(dāng)然，SABA對(duì)Ach引起的支氣管痙攣的對(duì)抗作用不及它對(duì)組織胺、白三烯等物質(zhì)對(duì)抗作用強(qiáng)大。這在重度哮喘發(fā)作時(shí)有意義，因?yàn)榇藭r(shí)包括Ach在內(nèi)的各種致痙物質(zhì)的釋放量都更高，SABA聯(lián)合SAMA可以彌補(bǔ)它對(duì)Ach拮抗效力的不足。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與SABA單藥治療相比，SAMA+SABA未能降低輕、中度哮喘急性發(fā)作患兒的住院率，只有在重度哮喘發(fā)作患兒中聯(lián)合治療方可產(chǎn)生獲益[CochraneDatabaseSystRev2000，(4)：CD000060]。

　　SABA與SAMA劑量和配伍比較

　　SABA在臨床常用劑量范圍內(nèi)與療效間存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。哮喘患者的FEV1隨吸入沙丁胺醇劑量增加而升高。然而，在目前臨床常用的沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方霧化吸入制劑中，沙丁胺醇含量（3mg）僅相當(dāng)于正常劑量（5mg）的60%。小劑量SABA改善肺功能存在較大的個(gè)體差異，因此會(huì)對(duì)療效帶來不確定性的影響。在一項(xiàng)針對(duì)重度急性哮喘兒童的試驗(yàn)中，大劑量沙丁胺醇組FEV1改善幅度顯著優(yōu)于小劑量組，并且兩組患兒的震顫、興奮、嘔吐等副作用無明顯差異（Pediatrics1989，83：513）。沙丁胺醇可與布地奈德、鹽酸氨溴索等聯(lián)合霧化應(yīng)用，并且具有協(xié)同效應(yīng)。沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑不推薦與其他藥品混合在同一霧化器中使用（中國(guó)實(shí)用兒科雜志2012，27：265），這在一定程度上限制了其應(yīng)用范圍。

　　茶堿治療窗及副作用

　　由于價(jià)格低廉，在安全劑量范圍內(nèi)的短效茶堿類藥物目前仍是我國(guó)治療哮喘的可選藥物之一。茶堿為非選擇性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，主要通過抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）向單磷酸腺苷（AMP）轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)支氣管舒張。不同PDE亞型在體內(nèi)發(fā)揮不同作用。茶堿相關(guān)性亞型主要為PDE3和PDE4；由于其廣泛分布于心血管和內(nèi)臟器官平滑肌以及多種炎性細(xì)胞上，因此茶堿可產(chǎn)生心悸、心律失常、惡心、嘔吐和頭痛等副作用。茶堿的治療效果與其血藥濃度密切相關(guān)。研究顯示，哮喘患者靜脈應(yīng)用茶堿后FEV1改善程度與茶堿血藥濃度具有正相關(guān)性：茶堿<10μg/ml時(shí)療效不佳，>20μg/ml則容易中毒，10～20μg/ml為最佳治療窗（ClinicalandExperimentalAllergy1996，26：47）。納入6項(xiàng)成人急性哮喘研究的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，在SABA吸入基礎(chǔ)上添加靜脈用茶堿未能顯著減少急性哮喘的入院率，反而心悸、心律失常等副作用發(fā)生率則較安慰劑組顯著增加（CochraneDatabaseSystRev2012，12：CD002742）。

　　小結(jié)

　　短效支氣管舒張劑在哮喘患者中應(yīng)用廣泛。吸入SABA是目前最有效的支氣管舒張劑，特布他林等吸入型SABA因起效迅速且藥效顯著成為哮喘急性發(fā)作的首選藥物。SABA的劑量和療效呈現(xiàn)線性關(guān)系，足量SABA能夠保證穩(wěn)定可靠的療效。SAMA可以在SABA療效不佳或中重度哮喘急性發(fā)作時(shí)與SABA聯(lián)合應(yīng)用。茶堿類由于治療窗窄并且不良反應(yīng)發(fā)生率高，目前已不被GINA推薦應(yīng)用。

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