哮喘慢阻肺重疊（ACO）---我們能做些什么？

2017-10-01 來(lái)源：CAA 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：Agusti等最近的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，基于病人“可治療的特質(zhì)”(TreatableTraits)來(lái)管理氣道疾病更有說(shuō)服力。筆者也非常認(rèn)同這一觀(guān)點(diǎn)，任何概念的提出，最根本目的還是要回歸到為病人解決實(shí)際問(wèn)題

　　哮喘慢阻肺重疊（ACO）---我們能做些什么？

　　自從1961年荷蘭Orie教授提出“荷蘭假說(shuō)”，認(rèn)為哮喘與慢性支氣管炎、肺氣腫等疾病屬同一病種的不同臨床表型以來(lái)，哮喘和慢阻肺是否同一種疾病不同的臨床表現(xiàn)或完全不同的疾病實(shí)體一直爭(zhēng)論不斷。與此同時(shí)，有一些患者，尤其是老年人，同時(shí)擁有這兩種疾病的特點(diǎn)。有些經(jīng)常吸煙的哮喘患者，氣道重塑和中性粒細(xì)胞炎癥引起持續(xù)氣流受限，這種情況非常類(lèi)似于慢阻肺。另一方面，許多慢阻肺患者有很強(qiáng)的氣流阻塞的可逆性和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的增加?，F(xiàn)實(shí)是目前和曾經(jīng)經(jīng)常吸煙者被排除在大多數(shù)哮喘試驗(yàn)外，有過(guò)度支氣管擴(kuò)張可逆性的患者被排除在慢阻肺試驗(yàn)外和那些有可逆性較低患者被排除哮喘試驗(yàn)外。因此，2014年GINA和GOLD相繼提出哮喘慢阻肺重疊綜合征（ACOS）的概念，意思是指同一患者同時(shí)具備哮喘與慢阻肺多項(xiàng)臨床特征，這在一定程度上促進(jìn)了人們對(duì)ACOS的理解，從發(fā)表文章的增長(zhǎng)速度可以略見(jiàn)一斑。然而僅僅3年后，2017GOLD和GINA指南再次進(jìn)行重大修訂，直接放棄ACOS的概念，取而代之的是哮喘慢阻肺重疊（ACO），這兩個(gè)詞看起來(lái)很接近，實(shí)際上則是觀(guān)念的更新。指南不再?gòu)?qiáng)調(diào)是綜合征，而只強(qiáng)調(diào)重疊，這更是從臨床的角度思考，更有利于對(duì)這類(lèi)病人的關(guān)注和個(gè)體化治療。當(dāng)然隨著慢性氣道疾病在遺傳，免疫等方面機(jī)制研究的深入，更為清晰的概念或定義將提出來(lái)。

　　2017GOLD和GINA指南特別強(qiáng)調(diào)ACO目前仍處于一個(gè)非常初步的階段，很多問(wèn)題有待于進(jìn)一步確定，比如定義，診斷標(biāo)準(zhǔn)，流行情況，表型區(qū)分及治療選擇。而這些正是大家可以積極開(kāi)展工作的方面。

　　新的指南ACO仍然采用之前的定義：一種以持續(xù)氣流受限為特征同時(shí)具備多項(xiàng)與哮喘和慢阻肺臨床特征。近3年中ACOS精確定義的缺乏使得它很難有明確的特征，用不同的ACOS定義研究相同的參數(shù)會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果，這也解釋了為什么各種指南和倡議存在明顯不同的推薦意見(jiàn)。目前這些建議（包括西班牙指南）多來(lái)源于專(zhuān)家共識(shí)，主要把慢阻肺作為起點(diǎn)，然后證實(shí)其是否具有哮喘的特點(diǎn)，如可逆性試驗(yàn)、嗜酸性粒細(xì)胞炎癥等，再來(lái)定義為ACO。ACO的提出真正目的不在于鑒別哮喘、慢阻肺及ACO，而是讓大家進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到哮喘和慢阻肺并不是單一的疾病，而是包括多種內(nèi)因型和外表型的綜合征，只有這樣，才能最終得到充分靶向治療。ACO不是一種單一的疾病或一種單一的表型，病人的敏感性（遺傳因素）和暴露因素（包括吸煙、生物燃料、感染、污染物和飲食）將引起特定的分子或病理途徑的形成，并隨著時(shí)間的推移、老齡化、感染、治療和心理因素的影響。因此一個(gè)精確和實(shí)用的ACO定義基本上是不可能的，因?yàn)橄?、慢阻肺本身就包含多個(gè)不同的亞表型。

　　正因?yàn)槎x不明確，ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)也無(wú)法統(tǒng)一，這也帶來(lái)不能精確研究ACO的流行情況。不同研究者因使用標(biāo)準(zhǔn)不同，報(bào)道的患病率有很大的區(qū)別。慢阻肺中ACOS流行率：當(dāng)以醫(yī)生診斷的哮喘和肺功能診斷的慢阻肺為標(biāo)準(zhǔn)，ACOS流行率為12.1%-32.9%；當(dāng)以肺功能診斷的哮喘和肺功能診斷的慢阻肺為標(biāo)準(zhǔn)，ACOS流行率為13.0%-55.2%；以醫(yī)生診斷的哮喘和醫(yī)生診斷的慢阻肺，ACOS流行率為25%-41.4%；以醫(yī)生診斷的哮喘和慢阻肺為標(biāo)準(zhǔn)，哮喘病人ACOS流行率約為16.0%-61.0%。近期雖然發(fā)表了基于西班牙指南的慢阻肺來(lái)源ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)階段仍然迫切需要建立我國(guó)的ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)或形成共識(shí)，并開(kāi)展大型的流行病學(xué)調(diào)查，尋找發(fā)病的危險(xiǎn)因素、進(jìn)行表型的區(qū)分和生物標(biāo)志物查找及危害的評(píng)估。

　　Agusti等最近的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，基于病人“可治療的特質(zhì)”(TreatableTraits)來(lái)管理氣道疾病更有說(shuō)服力。筆者也非常認(rèn)同這一觀(guān)點(diǎn)，任何概念的提出，最根本目的還是要回歸到為病人解決實(shí)際問(wèn)題，有利于病人的管理，比如判斷治療反應(yīng)性或疾病預(yù)后。Slats和Taube的建議更為簡(jiǎn)單，相比使用ACOS概念，對(duì)于慢阻肺病人，希望獲得盡可能多慢阻肺一些細(xì)節(jié)，從而可判斷治療反應(yīng)性（如嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥）和預(yù)后（如吸煙狀況、發(fā)作頻率、固定氣流受限、氣道高反應(yīng)性和合并癥）。這與2016中國(guó)哮喘防治指南所提出的ACOS診斷流程是相一致的，指南強(qiáng)調(diào)ACOS可以區(qū)分為哮喘來(lái)源的ACOS和慢阻肺來(lái)源的ACOS。這就帶來(lái)我們可以深入探究的第二個(gè)問(wèn)題，哮喘來(lái)源的ACO有哪些指標(biāo)可以提示慢阻肺特征，這些指標(biāo)可以判斷停用或減少吸入糖皮質(zhì)激素治療，避免激素的過(guò)度使用。又有哪些生物標(biāo)志物可以判斷慢阻肺來(lái)源的ACO，并可指導(dǎo)吸入糖皮質(zhì)激素等治療。因此很有必要獲得基于生物標(biāo)志物的ACO的標(biāo)準(zhǔn)化定義，這種標(biāo)志物有助于判斷個(gè)體藥物的選擇及治療反應(yīng)性。近年來(lái)逐漸被大家所認(rèn)可的指標(biāo)包括外周血嗜酸性粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮（FENO）、痰嗜酸性粒細(xì)胞及血骨膜蛋白，這些指標(biāo)主要用于判斷慢阻肺來(lái)源ACO，并作為糖皮質(zhì)激素使用的標(biāo)志，然而這也僅處于探索階段，其臨床使用規(guī)范仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

　　對(duì)于A(yíng)CO的完全理解，仍然依賴(lài)于未來(lái)在病理生理、遺傳及免疫等機(jī)制的突破。如下研究非常引人注目，2015年GelbAF報(bào)道了一類(lèi)無(wú)抽煙史且伴持續(xù)氣流受限的哮喘病人，顯然，從哮喘表型來(lái)區(qū)分，這屬于伴持續(xù)氣流受限（Fixedairwayobstruction）型哮喘。作者通過(guò)氣道病理檢查發(fā)現(xiàn)，他們具有顯著的小葉中心肺氣腫的特點(diǎn)，肺的彈性回縮力明顯降低，這正提示慢阻肺的存在。作者相繼在Chest及JAllergyClinImmunol進(jìn)行報(bào)道，這可能揭示了哮喘來(lái)源ACO的新的病理生理機(jī)制。然而作者僅觀(guān)察了10例病人，其結(jié)果能否類(lèi)推？在我國(guó)情況如何？抽煙等危險(xiǎn)因素暴露對(duì)這一機(jī)制有何影響非常值得期待。另外是否這對(duì)ACO治療具有指導(dǎo)意義，有無(wú)臨床可以推廣的指標(biāo)可以評(píng)估？

　　哮喘是以Th2炎癥為主要特征，有研究報(bào)道慢阻肺同樣具有Th2炎癥，且這種炎癥與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這支持哮喘的存在，可能作為ACO診斷的重要指標(biāo)。近期另一項(xiàng)研究更是提出大膽設(shè)想：“基于氣道炎癥類(lèi)型（如Th2炎癥）可能更清晰區(qū)分慢性阻塞性氣道疾病類(lèi)型”。作者比較了以經(jīng)典的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)（分為哮喘、慢阻肺、ACOS），或根據(jù)潛在的炎癥類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)（高Th2炎癥或低Th2炎癥）來(lái)探討慢性阻塞性氣道疾病患者之間的差異。其中ACOS包括了吸煙哮喘患者以及慢阻肺患者伴嗜酸性粒細(xì)胞增高。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)三組間癥狀或急性加重率上無(wú)顯著差異。在以炎癥作為區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)，不吸煙哮喘患者、慢阻肺、吸煙哮喘患者及慢阻肺患者伴嗜酸性粒細(xì)胞增高患者中Th2炎癥比例分別為49%、3.3%、30%和49.3%，文章在線(xiàn)發(fā)表于EurRespirJ，這提示基于Th2炎癥有利于A(yíng)CO的精細(xì)化管理。同樣這是一個(gè)非常值得關(guān)注的問(wèn)題，可能是未來(lái)ACO研究重要方向。

　　復(fù)雜的問(wèn)題簡(jiǎn)單化，未來(lái)將逐漸闡明哮喘病人中具有慢阻肺特質(zhì)的病人和慢阻肺合并哮喘特質(zhì)病人的臨床特征及生物學(xué)特征，并進(jìn)一步分類(lèi)管理，挖掘更多基于“可治療的特質(zhì)”的指標(biāo)如Th2炎癥來(lái)指導(dǎo)ACO的治療。ACO研究機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多家單位開(kāi)展橫斷面及小樣本臨床研究，筆者特別期待多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究來(lái)真正推動(dòng)我國(guó)ACO研究及管理水平。

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沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。孟魯司特鈉片：本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

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健客價(jià)：￥38

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1.本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。 2.本品適用于減輕季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（2歲至14歲兒童以減輕季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

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健客價(jià)：￥41

本品適用于預(yù)防和治療與慢性阻塞性氣道疾病相關(guān)的呼吸困難；慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴有肺氣腫；輕到中度支氣管哮喘。

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舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴(kuò)張劑規(guī)則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對(duì)50μg/100μg規(guī)格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。

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本品適用于兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)引起的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀。

健客價(jià)：￥38

本品主要用于緩解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性氣道阻塞疾病)患者的支氣管痙攣，及急性預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘，或其他過(guò)敏原誘發(fā)的支氣管痙攣。

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愛(ài)全樂(lè)作為支氣管擴(kuò)張劑用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支氣管痙攣維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。愛(ài)全樂(lè)可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用于治療慢性阻塞性肺部疾病包括慢性支氣管炎和哮喘引起的急性支氣管痙攣。

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舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴(kuò)張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者。2.目前使用吸入型皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。3.接受支氣管擴(kuò)張劑常規(guī)治療但仍然需要吸入型皮質(zhì)激素的患者。

健客價(jià)：￥144

信必可都保：1.哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2一受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療，吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀的患者，或應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2一受體激動(dòng)劑，癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病（COPD）：針對(duì)患有COPD(FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%)和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療，這些患者盡管長(zhǎng)期規(guī)范的使用長(zhǎng)效的

健客價(jià)：￥698