控制血糖是糖尿病治療的首要目標(biāo)，但在降糖過程中，似乎難以避免的低血糖成了減少降糖益處，甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要并發(fā)癥之一。2008年公布的一系列強(qiáng)化降糖研究結(jié)果也提醒著每一位臨床醫(yī)師:是否低估了強(qiáng)化降糖中低血糖的危害在抗擊糖尿病的過程中，如何減少或避免低血糖的發(fā)生成為了值得醫(yī)師們深思的重要問題。

　　根據(jù)2005年美國糖尿病學(xué)會(ADA)低血糖工作組的定義，糖尿病患者血糖水平≤3.9mmol/L就視為低血糖。雖然人群調(diào)查資料顯示，1型糖尿病患者中嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率遠(yuǎn)高于2型糖尿病患者，但由于2型糖尿病的患病率約為1型糖尿病的20倍，因而大多數(shù)低血糖事件(包括嚴(yán)重低血糖事件)見于2型糖尿病患者。

　　嚴(yán)重低血糖患者伴有低血糖中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，需他人協(xié)助，補(bǔ)充葡萄糖或胰高血糖素后癥狀緩解。這類低血糖可能與神經(jīng)低血糖癥相關(guān)，可致患者驚厥或昏迷，危害嚴(yán)重。近年研究證明，下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMH)是感應(yīng)血糖的中樞，糖尿病患者VMH葡萄糖感知及信號系統(tǒng)受損，因而易并發(fā)嚴(yán)重低血糖。

　　在目前的臨床治療中，除嚴(yán)重低血糖外，癥狀性低血糖(有典型低血糖癥狀且血糖≤3.9mmol/L)以及無癥狀低血糖(無明顯低血糖癥狀但血糖≤3.9mmol/L)也值得關(guān)注。因?yàn)橐坏┭沁^低，低血糖造成的損傷就已存在。同時(shí)，與日間發(fā)生的低血糖相比，夜間低血糖發(fā)生在睡眠期間，難以及時(shí)干預(yù)，潛在危害嚴(yán)重，也值得關(guān)注。

　　1.強(qiáng)化降糖遭遇低血糖

　　在1型糖尿病患者中進(jìn)行的糖尿病控制及并發(fā)癥研究(DCCT研究)和納入2型糖尿病患者的英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS研究)均已顯示，強(qiáng)化降糖與嚴(yán)重低血糖發(fā)生率增加密切相關(guān)。隨著治療強(qiáng)度的增加，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加(圖1)。

　　近期隨著大規(guī)模強(qiáng)化降糖研究(ACCORD、VADT、ADVANCE研究等)結(jié)果的揭曉，強(qiáng)化降糖與低血糖發(fā)生率增加的相伴相隨現(xiàn)象進(jìn)一步得到證實(shí)。3項(xiàng)研究強(qiáng)化治療組低血糖事件發(fā)生率均高于常規(guī)治療組。而且，低血糖似乎也與患者心血管轉(zhuǎn)歸并未顯著改善有一定關(guān)系。VADT研究的研究者已明確指出，該研究中，低血糖是心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。也有學(xué)者推測ACCORD研究中強(qiáng)化治療組死亡率增加的最可能原因就是醫(yī)源性低血糖，因?yàn)橐阎?型糖尿病治療中，較低的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與較高的低血糖發(fā)生率相關(guān)。

　　由此可見，當(dāng)人們期待通過強(qiáng)化降糖改善患者轉(zhuǎn)歸的同時(shí)，低血糖成為了難以跨越的障礙之一。

　　2.低血糖危害不亞于高血糖

　　“一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。”

　　克賴爾(Cryer)教授

　　加重糖尿病病情

　　低血糖時(shí)，體內(nèi)的腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素及生長激素等升糖激素增加，導(dǎo)致反應(yīng)性高血糖，造成血糖波動，加重患者病情。

　　神經(jīng)系統(tǒng)損傷

　　低血糖，尤其是嚴(yán)重低血糖會影響大腦的營養(yǎng)供應(yīng)，導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害，以致腦細(xì)胞死亡。當(dāng)患者長期反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖發(fā)作時(shí)，可導(dǎo)致慢性認(rèn)知功能損害，引起患者性格變異，精神改變等。

　　心血管危害

　　低血糖可導(dǎo)致患者心率加快，脈壓增加，可能引起心肌缺血、心絞痛甚至心肌梗死。迄今為止，已有多項(xiàng)研究提示低血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。如2000年發(fā)表于《循環(huán)》(Circulation)雜志的一項(xiàng)納入4萬多例患者的研究顯示，與空腹血糖正常者(4.44~6.05mmol/L)相比，低血糖(空腹血糖<3.89mmol/L)者的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.3倍，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加2.4倍。而且，即使是未達(dá)到低血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者(血糖為3.89~4.43mmol/L)，心血管疾病死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也分別比血糖正常者高2.4倍和1.8倍，提示在患者血糖水平至低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)前，血糖過低的心血管危害已顯現(xiàn)。

　　此外，低血糖還會對眼、腎功能造成影響，并影響患者的社會活動能力，降低生活質(zhì)量。尤其是隨著人口老齡化的出現(xiàn)，老年糖尿病患者日益增多，醫(yī)師對這類低血糖易感人群應(yīng)給予更多關(guān)注。

　　3.GLP-1似可抵御低血糖

　　面對常規(guī)治療維持降糖效果不佳，而強(qiáng)化降糖難以避免低血糖事件的現(xiàn)狀，人們一直期待能有一種既能有效降糖又能減少甚至避免低血糖發(fā)生的治療方法或藥物。近年來，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)相關(guān)研究結(jié)果似乎對此有所啟發(fā)。

　　葡萄糖濃度依賴性降糖

　　GLP-1是一種參與血糖調(diào)節(jié)的腸源性激素，在營養(yǎng)物(特別是碳水化合物)的刺激下發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只有在血糖水平升高時(shí)才發(fā)揮降糖作用，而當(dāng)血糖水平正常時(shí)，不會使血糖進(jìn)一步降低。

　　GLP-1的葡萄糖濃度依賴性降糖作用早在1993年就得到證實(shí)。德國諾克(Nauck)等的一項(xiàng)研究納入10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在空腹?fàn)顟B(tài)給予其GLP-1或安慰劑。結(jié)果顯示，輸注GLP-1后，患者胰島素和C肽水平比基線時(shí)顯著增高，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4小時(shí)內(nèi)就變?yōu)檎！６?dāng)血糖水平正常后，雖然仍持續(xù)輸注GLP-1，胰島素水平不會增高，反而恢復(fù)至基線，此后血糖水平維持穩(wěn)定，不再進(jìn)一步下降。

　　4.GLP-1類似物可減少低血糖

　　天然GLP-1的葡萄糖濃度依賴性降糖作用已得到證實(shí)，而在天然GLP-1基礎(chǔ)上進(jìn)行氨基酸改造后的GLP-1類似物利拉魯肽(liraglutide)也在研究中顯示出減少低血糖的效應(yīng)。

　　利拉魯肽的半衰期比天然GLP-1顯著延長，只需每日注射一次就可有效降糖。2008年加伯(Garber)等的一項(xiàng)為期52周的研究顯示，與格列美脲(8.0mg/d)相比，利拉魯肽(1.8mg/d)在使HbA1c降幅顯著較大(1.14個(gè)百分點(diǎn)對0.51個(gè)百分點(diǎn))的前提下，低血糖發(fā)生率顯著降低(0.25/患者-年對1.96/患者-年)。

　　2003年諾克等在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究顯示，當(dāng)血糖水平降低時(shí)，利拉魯肽就不再誘導(dǎo)胰島素分泌(圖2)，提示其具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用。

　　結(jié)語

　　GLP-1作為重要的腸促胰素，其獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴性降糖效應(yīng)為在臨床降糖治療中有效減少低血糖的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)，而GLP-1類似物(如利拉魯肽)的研究結(jié)果顯示，這類藥物具有良好的降糖效應(yīng)，且能減少低血糖的發(fā)生。

　?。▽?shí)習(xí)編輯：黃俊達(dá)）