胰島素是機體內(nèi)最重要的激素之一，也是維持正常新陳代謝、生長發(fā)育和健康生活必備的物質(zhì)。作為一種蛋白質(zhì)類激素，胰島素參與調(diào)節(jié)糖代謝，主要用于治療糖尿病。從第一代發(fā)現(xiàn)動物胰島素到研究第二代人胰島素，再到合成第三代胰島素類似物，不過100多年歷史，卻意味著人類在揭開生命奧秘之路上，邁出新的一步。

1889年德國科學家明可夫斯基和梅林切除了狗的胰腺，以觀察胰腺是否是生存所必需的器官，結(jié)果卻意外地發(fā)現(xiàn)切除了胰腺的狗出現(xiàn)了糖尿病。他們由此推論，糖尿病的發(fā)生與胰腺有關(guān)。同時其他科學家在顯微鏡下也發(fā)現(xiàn)胰腺中存在一些細小的細胞團，就像海洋中漂浮的小島，故命名為“胰島”，但當時人們并不清楚這些細胞的作用。

真正尋找到有效治療糖尿病的方法的人是加拿大醫(yī)生班廷。班廷首次成功地從狗的胰腺中提取出胰島素并用于治療糖尿病，而其也被稱為“胰島素之父”，班廷和麥克勞德亦因此獲得了1923年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。1924年開始，胰島素治療成為糖尿病的標準療法。為紀念班廷在糖尿病治療領(lǐng)域的杰出貢獻，1991年世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟決定將其誕辰日——11月14日定為世界糖尿病日。

胰島素制劑的發(fā)展歷史

自從班廷成功地提取出胰島素后，很多醫(yī)療研究機構(gòu)都在為改進胰島素制劑而努力。胰島素制劑也歷經(jīng)了“動物胰島素-人胰島素-胰島素類似物”3代的發(fā)展，如今的胰島素制劑也越來越接近“理想”狀態(tài)。

動物胰島素

1922年5月，多倫多大學與禮來公司達成協(xié)議，由科學家們幫助禮來開展胰島素的規(guī)模生產(chǎn)。到這一年秋天，禮來的胰島素開始源源不斷的運往多倫多，這讓眼睜睜看著自己的病人因為缺少藥物而死去的班廷欣喜若狂喜極而泣。到這一年年底，禮來的產(chǎn)量達到了驚人的每周10萬單位。每一天清晨，滿載著冰凍豬和牛胰腺的卡車從芝加哥列隊開進禮來公司的工廠，在那里被有條不紊的切割、浸泡、蒸餾和提純，變成一瓶瓶比金子還寶貴的胰島素?，F(xiàn)代工業(yè)和科學的結(jié)合，迅速顯示了無堅不摧的力量。

在1955年，桑格準確測定出了胰島素分子中每一個氨基酸的順序，而胰島素的三維結(jié)構(gòu)則由另一位諾貝爾獎獲得者，英國化學家多蘿西.霍奇（DorothyHodgkin）測定。

既然知曉了牛胰島素的全部氨基酸序列，我們是不是可以按圖索驥的人工合成出絕對純凈的胰島素呢？

實際上，中國科學家在本世紀屈指可數(shù)的重大科學貢獻之一，1960年代合成牛胰島素的壯舉，也是受到桑格工作的激勵和感染。不過在真實的歷史上，人工合成的動物胰島素從未大規(guī)模地進入臨床。這一方面是因為在六七十年代，人們已經(jīng)可以利用先進的生物化學方法，從牛胰腺粗提液中提純出成分單一、雜質(zhì)可以忽略不計的高純度動物胰島素（例如1973年丹麥諾和諾德公司推出的單一組分胰島素），因此對完全人工合成動物胰島素的需求就沒有那么迫切了。

人胰島素

既然我們可以測定牛胰島素的氨基酸序列，我們自然也可以測定人胰島素的氨基酸序列。那么我們是不是就可以完全拋棄不完美的動物胰島素，直接在工廠里生產(chǎn)人胰島素蛋白，并用于治療糖尿病了？

1978年，僅僅開業(yè)兩年后，年輕的基因泰克公司宣布生產(chǎn)出了人源胰島素，其氨基酸序列和生物功能與人類自身合成的胰島素別無二致。世界上第一個基因工程藥物誕生了。1982年，胰島素領(lǐng)域的奠基人禮來公司開始以優(yōu)泌林（Humulin）為商品名銷售基因泰克的產(chǎn)品。

然而，人體胰島β細胞對合成、包裝和分泌胰島素有著精密調(diào)控。可想而知，通過注射器進入血管的胰島素顯然沒有能力精確地追蹤和響應血糖水平變化。因此從某種程度上說，接受胰島素治療的糖尿病患者仍然和健康人有著明顯的區(qū)別。前者仍然需要小心翼翼的調(diào)節(jié)自身的飲食規(guī)律和注射胰島素的節(jié)奏，保證血糖水平能夠處于相對合理的范圍內(nèi)。

胰島素類似物

既然我們可以利用重組DNA技術(shù)，將人類胰島素的DNA序列放入細菌，把細菌變成微型胰島素工廠，那么我們自然也可以在這個過程中，隨心所欲的改變?nèi)祟愐葝u素的DNA和蛋白質(zhì)序列，甚至制造出性能優(yōu)于天然胰島素的全新蛋白質(zhì)藥物來。

20世紀90年代末，科學家通過改變?nèi)艘葝u素的氨基酸序列，研制出可以更好模仿人體生理胰島素分泌特點、“更像人”的胰島素，即胰島素類似物。賽諾菲（Sanofi）公司開發(fā)的新型胰島素（商品名來得時/Lantus，通用名甘精胰島素/Insulinglargine），通過對人源胰島素進行基因修飾（特別是將第21位的甘氨酸替換成了精氨酸），延長了胰島素的半衰期，使得病人們一天注射一次就可以調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血糖。類似的產(chǎn)品還有諾和諾德公司的諾地平（Levemir，通用名地特胰島素/Insulindetemir）。在光譜的另一端，賽諾菲、諾和諾德和禮來公司也通過基因工程的方法改造人類胰島素，生產(chǎn)出了能夠在半小時內(nèi)起效的快速胰島素。

與此同時，通過鼻腔吸入式的胰島素正在進行III期臨床研究（即治療作用確證階段，包括治療劑量的設定）。通過皮膚給藥的胰島素、口服的胰島素……也許就在路上，為我們糖尿病患者帶來了曙光。