2型糖尿病的發(fā)病機制

2018-09-02 來源：文糖醫(yī) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：β細(xì)胞損傷的主要病理機制包括糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、miRNA及細(xì)胞去分化等。一方面，長期高糖水平通過PDX-1抑制β細(xì)胞的胰島素合成，并能通過調(diào)控凋亡因子影響β細(xì)胞的生長。

2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能進行性減退為特征，其中胰島細(xì)胞分泌功能減退和胰島細(xì)胞數(shù)量減少對2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展起至關(guān)重要的作用。

糖尿病發(fā)病前血漿胰島素和葡萄糖的變化可以描繪為三個階段：

第一階段，葡萄糖水平正常，原因是高胰島素血癥代償了肌肉、肝臟及其他組織的胰島素抵抗，即外周組織利用胰島素受阻但β細(xì)胞可代償性分泌胰島素，故糖耐量正常；

第二階段，胰島素水平有某些程度的降低，但總的說來較體重正常的非糖尿病個體仍然較高。這一階段的β細(xì)胞分泌胰島素不足，故增加肌肉中葡萄糖的利用和限制肝糖輸出的能力不足，其結(jié)果是餐后血糖增高，胰島素第一相分泌缺失，即糖耐量受損；

第三階段，血漿胰島素水平進一步降低，血糖在進食和饑餓狀態(tài)下顯著升高，此時β細(xì)胞分泌胰島素失代償，甚至出現(xiàn)β細(xì)胞凋亡，最終發(fā)展為糖尿病。

這種疾病主要由于長期的營養(yǎng)過剩和一定的遺傳易感性等因素共同作用最終導(dǎo)致了胰島素信號通路的削弱，即胰島素抵抗，同時伴有胰島素分泌的相對不足。已有臨床研究顯示患者在明確診斷時，其胰島功能就己減低約為正常的50%,并且隨著病程的發(fā)展胰島細(xì)胞的胰島素合成和分泌能力將逐漸喪失，而胰島素分泌功能的衰退是導(dǎo)致患者最終表現(xiàn)為空腹血糖異常增高的主要原因之一。

正常生理狀態(tài)下，由食物或激素刺激的胰島素分泌都是一個雙相分泌的過程。其區(qū)別主要是前者一般是由葡萄糖、游離脂肪酸、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)刺激,后者是由其他胃腸激素如胰高血糖素樣肽-1等刺激作用產(chǎn)生的。其中葡萄糖是胰島素分泌的主要生理刺激劑，其他的刺激因子在胰島素分泌過程中均起到一定的促分泌協(xié)同作用。正常人在靜脈葡萄糖負(fù)荷后,血清胰島素呈顯著的雙時相分泌,即在糖負(fù)荷1-3min后,血清胰島素水平立即升高（第一相分泌）,在高峰后的6-10min降至基線水平,然后再次逐漸升高即第二相分泌。但在口服葡萄糖或食物時,胰島素的第一相分泌較靜脈葡萄糖注射后的胰島素峰值出現(xiàn)的稍慢且緩,因此也稱為早期胰島素分泌。其中早期的胰島素分泌對維持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有更為重要的作用。

目前己經(jīng)得到公認(rèn)的葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucosestimulatedinsulinsecration，GSIS）機制如下：

血液中的葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2將其轉(zhuǎn)運到β細(xì)胞內(nèi)，在胞漿葡萄糖激酶及糖酵解相關(guān)酶系的作用下生成丙酮酸后，最終以乙酸輔酶A的形式進入線粒體中,經(jīng)三梭酸循環(huán)途徑產(chǎn)生ATP。胞漿ATP/ADP比值的增加可引起β細(xì)胞膜上ATP敏感鉀通道的關(guān)閉，β細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致電壓門控L型鈣通道被激活，胞外Ca2+內(nèi)流，胞漿Ca2+升高后，誘導(dǎo)胰島素貯存顆粒的動員、融合及胞吐釋放胰島素。其中鉀離子通道依賴性機制，是此過程的主要信號感受點。血糖升高引起的一相胰島素分泌發(fā)生在刺激后的10分鐘內(nèi)，主要通過鉀離子通道的關(guān)閉而實現(xiàn)的。而二相和后期持續(xù)的胰島素分泌過程中，葡萄糖及其他刺激物激活的第二信使刺激其他放大信號因子的作用則更為重要。

β細(xì)胞損傷的主要病理機制包括糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、miRNA及細(xì)胞去分化等。一方面，長期高糖水平通過PDX-1抑制β細(xì)胞的胰島素合成，并能通過調(diào)控凋亡因子影響β細(xì)胞的生長。另一方面，脂毒性、炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激形成網(wǎng)絡(luò)，相互作用，加劇β細(xì)胞損傷，主要通過JNK、PASK-PDX1-MafA通路、TLR4-JNK-NF-κB通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-ATF6、IRE1通路等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來抑制胰島素基因的表達。并且，研究發(fā)現(xiàn)miR-29、miR-375等可以通過影響炎癥因子來參與誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。另外，去分化可能是β細(xì)胞損傷的潛在機制，通過胰島素強化治療糾正高血糖狀態(tài)后，去分化的β細(xì)胞可再次分化為成熟的β細(xì)胞。

目前T2DM發(fā)病的確切病理生理機制仍不清楚，但人們己經(jīng)逐漸認(rèn)識到胰島細(xì)胞功能衰退和凋亡成為2型糖尿病的中心環(huán)節(jié)，它也決定了胰島素抵抗患者向2型糖尿病的發(fā)展和轉(zhuǎn)化。隨著科技的進步，多種研究技術(shù)、設(shè)備以及實驗手段的日新月異，對影響胰島細(xì)胞功能相關(guān)因素的研究逐步拓展和深入，也不斷為2型糖尿病的病因及發(fā)病機制提供新線索。

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用于2型糖尿病。單藥治療：可作為單藥治療，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。聯(lián)合治療：當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。重要的使用限制：由于對于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

健客價：￥54

1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。

健客價：￥36

單藥治療本品配合飲食控制和運動，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯(lián)用當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的

健客價：￥103

配合飲食控制，用于：1. 2型糖尿病。2. 降低糖耐量低減者的餐后血糖。

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1.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者，還可能有減輕體重的作用。 2.對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類或胰島素合用以改善血糖控制。

健客價：￥8

滋陰補腎，益氣潤肺，和胃生津、調(diào)節(jié)代謝機能。用于消渴癥引起的多食、多飲、多尿，四肢無力等癥，降低血糖、尿糖。

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配合飲食控制治療Ⅱ型糖尿病。

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本品配合飲食和運動治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

健客價：￥138

1）本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2）對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。 3）本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

健客價：￥13

1.用于單純飲食控制和/或運動療法血糖水平未得到滿意控制2型糖尿病病人。2.可作為單用磺酰脲類或鹽酸二甲雙胍治療，血糖水平未得到滿意控制的2型糖尿病病人二線用藥。

健客價：￥10

本品配合飲食和運動治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。(詳見內(nèi)包裝說明書)

健客價：￥104

貝前列素鈉片：改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。西洛他唑片：改善因慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。輔助治療動脈粥樣硬化，血栓閉塞性脈管炎，糖尿病所致肢體缺血癥，大動脈。

健客價：￥1600

用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時，瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運動鍛煉降低餐時的輔助治療開始。

健客價：￥57

用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運動鍛煉降低餐時血糖的輔助治療開始。

健客價：￥67

用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。

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單獨使用本品，建議聯(lián)合飲食及運動療法，達到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

健客價：￥18.5

本品配合飲食和運動治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。(詳見內(nèi)包裝說明書)

健客價：￥212

治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。

健客價：￥59

滋陰補腎，益氣潤肺，和胃生津，調(diào)節(jié)代謝機能。用于消渴癥引起的多食、多飲、多尿、四肢無力等癥，降低血糖、尿糖。

健客價：￥13

用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時對控制血糖比各自單獨使用時更能達到協(xié)同功效。

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用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者。不但有降血糖作用，還可能有減輕體重的作用。對某些磺酰脲類無效的病例有效。如與磺酰脲類降血糖藥合用有協(xié)同作用，較各自的效果更好。

健客價：￥21

硫辛酸膠囊：治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。磷酸西格列汀片：單藥治療本品配合飲食控制和運動，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯(lián)用當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者

健客價：￥748