糖尿病慢性并發(fā)癥
一、糖尿病腎病
要點(diǎn)提示
推薦所有
2型糖尿病患者每年至少進(jìn)行一次尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR評估（B）
有效的降糖治療、血壓控制可延緩糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展（A）
對糖尿病伴高血壓且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1的患者，首選ACEI或ARB類藥物治療（A）
對伴高血壓且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推薦首選ACEI或ARB類藥物治療（B）
推薦糖尿病腎病患者每日蛋白攝入量約0.8g/kg，開始透析者蛋白攝入量適當(dāng)增加（B）
對eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1的糖尿病腎病患者，應(yīng)積極準(zhǔn)備腎臟替代治療（A）
慢性腎臟?。–KD）包括各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙。糖尿病腎病是指由糖尿病所致的CKD。我國約20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，現(xiàn)已成為CKD和終末期腎病的主要原因[260-261]。糖尿病腎病的危險因素包括年齡、病程、血壓、肥胖（尤其是腹型肥胖）、血脂、尿酸、環(huán)境污染物等[262-265]。診斷主要依賴于尿白蛋白和eGFR水平，治療強(qiáng)調(diào)以降糖和降壓為基礎(chǔ)的綜合治療，規(guī)律隨訪和適時轉(zhuǎn)診可改善糖尿病腎病預(yù)后。
（一）篩查
確診2型糖尿病后每年應(yīng)至少進(jìn)行一次腎臟病變篩查，包括尿常規(guī)、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和血肌酐（計算eGFR）。這種篩查方式有助于發(fā)現(xiàn)早期腎臟損傷，并鑒別其他一些常見的非糖尿病性腎病。1型糖尿病患者一般5年后才會發(fā)生糖尿病腎病，2型糖尿病患者在診斷時即可伴有糖尿病腎病。成本效益分析顯示在我國新診斷的2型糖尿病中進(jìn)行糖尿病腎病篩查可節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用[266]。有研究顯示我國早發(fā)2型糖尿?。?0歲之前診斷）患糖尿病腎病的風(fēng)險顯著高于晚發(fā)2型糖尿病[267]。
（二）診斷
糖尿病腎病通常是根據(jù)UACR增高或eGFR下降、同時排除其他CKD而做出的臨床診斷。以下情況應(yīng)考慮非糖尿病腎病并及時轉(zhuǎn)診至腎臟?？疲夯顒有阅虺猎惓＃ㄑ?、蛋白尿伴血尿、管型尿）、短期內(nèi)eGFR迅速下降、不伴視網(wǎng)膜病變（特別是1型糖尿?。?、短期內(nèi)UACR迅速增高或腎病綜合征。值得注意的是，視網(wǎng)膜病變并非診斷2型糖尿病患者糖尿病腎病的必備條件。病理診斷為糖尿病腎病的金標(biāo)準(zhǔn)，病因難以鑒別時可行腎穿刺病理檢查，但不推薦糖尿病患者常規(guī)行腎臟穿刺活檢。
推薦采用隨機(jī)尿測定UACR。24h尿白蛋白定量與UACR診斷價值相當(dāng)，但前者操作較為繁瑣。隨機(jī)尿UACR≥30mg/g為尿白蛋白排泄增加。在3~6個月內(nèi)重復(fù)檢查UACR，3次中有2次尿蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可診斷白蛋白尿。臨床上常將UACR30~300mg/g稱為微量白蛋白尿，UACR>300mg/g稱為大量白蛋白尿。UACR升高與eGFR下降、心血管事件、死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。UACR測定存在較多影響因素，如感染、發(fā)熱、顯著高血糖、顯著高血壓、24h內(nèi)運(yùn)動、心力衰竭、
月經(jīng)等，結(jié)果分析時應(yīng)考慮這些因素。
推薦檢測血清肌酐，使用MDRD或CKD-EPI公式計算eGFR（參考http://www.nkdep.nih.gov）。當(dāng)患者eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1時，可診斷為GFR下降。eGFR下降與心血管疾病、死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。近期來自中國的研究顯示輕度的eGFR下降即可增加心血管疾病風(fēng)險[268]。
腎臟病改善全球預(yù)后（KDIGO）指南建議聯(lián)合CKD分期（G1~G5）和白蛋白尿分期（A1期：UACR<30mg/g，A2期：UACR30~300mg/g，A3期：UACR>300mg/g）描述和判定糖尿病腎病的嚴(yán)重程度[269]。例如，當(dāng)糖尿病患者eGFR為70ml·min-1·（1.73m2）-1、UACR80mg/g，則為糖尿病腎病G2A2。
（三）治療
1.改變不良生活方式：如合理控制體重、糖尿病飲食、戒煙及適當(dāng)運(yùn)動等。
2.營養(yǎng)：推薦蛋白攝入量約0.8g·kg-1·d-1，過高的蛋白攝入（如>1.3g·kg-1·d-1）與蛋白尿升高、腎功能下降、心血管及死亡風(fēng)險增加有關(guān)，低于0.8g·kg-1·d-1的蛋白攝入并不能延緩糖尿病腎病進(jìn)展，已開始透析患者蛋白攝入量可適當(dāng)增加。我國2型糖尿病伴白蛋白尿患者維生素D水平較低，補(bǔ)充維生素D或激活維生素D受體可降低UACR，但能否延緩糖尿病腎病進(jìn)展尚有爭議[270-271]。蛋白質(zhì)來源應(yīng)以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主，必要時可補(bǔ)充復(fù)方α-酮酸制劑。
3．控制血糖：有效的降糖治療可延緩糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展，推薦所有糖尿病腎病患者進(jìn)行合理的降糖治療。有研究顯示，SGLT2抑制劑有降糖之外的腎臟保護(hù)作用[149]，GLP-1受體激動劑亦可能延緩糖尿病腎病進(jìn)展[272]。部分口服降糖藥物需要根據(jù)腎臟損害程度相應(yīng)調(diào)整劑量。腎功能不全的患者可優(yōu)選從腎臟排泄較少的降糖藥，嚴(yán)重腎功能不全患者宜采用胰島素治療。
4．控制血壓：合理的降壓治療可延緩糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展，推薦>18歲的非妊娠糖尿病患者血壓應(yīng)控制在140/90mmHg以下。對伴有白蛋白尿的患者，血壓控制在130/80mmHg以下可能獲益更多[260]。舒張壓不宜低于70mmHg，老年患者舒張壓不宜低于60mmHg。
對糖尿病伴高血壓且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1的患者，強(qiáng)烈推薦ACEI或ARB類藥物治療。對于這類患者，ACEI/ARB類藥物不僅減少心血管事件，而且延緩腎病進(jìn)展，包括終末期腎病的發(fā)生[260]。
對伴高血壓且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推薦首選ACEI或ARB類藥物治療。對于這些患者，ACEI/ARB類藥物可延緩蛋白尿進(jìn)展和減少心血管事件，但減少終末期腎病發(fā)生的證據(jù)不足[273-275]。
對不伴高血壓但UACR≥30mg/g的糖尿病患者，使用ACEI或ARB類藥物可延緩蛋白尿進(jìn)展[275]，但尚無證據(jù)顯示ACEI/ARB可帶來腎臟終點(diǎn)事件（如終末期腎?。┇@益[276]。
有研究顯示雙倍劑量ACEI/ARB類藥物，可能獲益更多[273]。治療期間應(yīng)定期隨訪UACR、血清肌酐、血鉀水平，調(diào)整治療方案。用藥兩個月內(nèi)血清肌酐升高幅度>30%常常提示腎缺血，應(yīng)停用ACEI/ARB類藥物[277]。臨床研究顯示在血清肌酐≤265μmol/L（3.0mg/dl）的患者應(yīng)用ACEI/ARB類藥物是安全的。血清肌酐>265μmol/L時應(yīng)用ACEI/ARB類藥物是否有腎臟獲益尚存爭議[277-278]。
對不伴高血壓、尿UACR和eGFR正常的糖尿病患者，ACEI/ARB不能延緩腎病進(jìn)展[279]，且可能增加心血管風(fēng)險[280]，不推薦使用ACEI或ARB類藥物進(jìn)行糖尿病腎病預(yù)防。ACEI和ARB對糖尿病腎病的作用類似，考慮到高鉀血癥和eGFR迅速下降風(fēng)險，不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB類藥物。
醛固酮受體拮抗劑可降低尿蛋白、延緩eGFR下降，但其存在升高血鉀風(fēng)險，且是否有腎臟終點(diǎn)事件獲益尚需進(jìn)一步驗證[281]。微循環(huán)擴(kuò)張劑、抗纖維化類藥物、中藥抽提物對糖尿病腎病的長期作用有待驗證。
5．透析治療和移植：當(dāng)eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1時，應(yīng)評估并治療潛在的CKD并發(fā)癥；<30ml·min-1·（1.73m2）-1時，應(yīng)積極咨詢腎臟?？?，評估是否應(yīng)當(dāng)接受腎臟替代治療。透析方式包括腹膜透析和血液透析，有條件的患者可行腎移植。
6．糾正血脂異常：見調(diào)脂治療章節(jié)。
（四）隨訪與轉(zhuǎn)診
1.隨訪：所有患者需每年檢查UACR、血清肌酐、血鉀水平。3~4期的患者需密切隨訪CKD相關(guān)的代謝紊亂，如維生素D、血紅蛋白、碳酸氫鹽、鈣磷代謝、甲狀旁腺激素等。應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度確定患者的隨訪頻率[269]。
2.轉(zhuǎn)診：出現(xiàn)下述情況的糖尿病患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至腎臟?？疲禾悄虿∧I病進(jìn)展至4~5期，考慮腎臟替代治療；出現(xiàn)CKD相關(guān)的代謝紊亂，如貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、代謝性骨病、難治性高血壓等；臨床考慮非糖尿病腎病，如eGFR短期內(nèi)迅速下降、蛋白尿短期內(nèi)迅速增加、腎臟影像學(xué)異常、合并難治性高血壓等。有研究顯示糖尿病腎病4期即開始咨詢腎臟?？瓶梢燥@著降低診療費(fèi)用、提升醫(yī)療質(zhì)量、延緩?fù)肝鰰r間[282]。
二、糖尿病視網(wǎng)膜病變
要點(diǎn)提示
2型糖尿病患者應(yīng)在診斷后進(jìn)行首次綜合性眼檢查。1型糖尿病患者在診斷后的5年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行綜合性眼檢查。隨后，無糖尿病視網(wǎng)膜病變者，至少每1~2年進(jìn)行復(fù)查，有糖尿病視網(wǎng)膜病變者，則應(yīng)增加檢查頻率（B）
良好地控制血糖、血壓和血脂可預(yù)防或延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展（A）
對于篩查中發(fā)現(xiàn)的中度及中度以上的非增殖期視網(wǎng)膜病變患者應(yīng)由眼科醫(yī)師進(jìn)行進(jìn)一步分級診斷
糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是處于工作年齡人群第一位的不可逆性致盲性疾病。糖尿病視網(wǎng)膜病變尤其是增殖期視網(wǎng)膜病變，是糖尿病特有的并發(fā)癥，罕見于其他疾病[260]。糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要危險因素包括糖尿病病程、高血糖、高血壓[283]和血脂紊亂[284]，其他相關(guān)危險因素還包括糖尿病合并妊娠[285]（不包括GDM和妊娠期顯性糖尿?。Ａ硗?，缺乏及時的眼底篩查、吸煙、青春期發(fā)育和亞臨床甲狀腺功能減退[286]也是糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)危險因素，常被忽略。而遺傳是糖尿病視網(wǎng)膜病變不可干預(yù)的危險因素。2型糖尿病患者也是其他眼部疾病早發(fā)的高危人群，這些眼病包括白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜血管阻塞及缺血性視神經(jīng)病變等。
存在微動脈瘤可作為鑒別糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病合并其他眼底病變的指標(biāo)。糖尿病視網(wǎng)膜病變常與糖尿病腎病同時伴發(fā)。糖尿病視網(wǎng)膜病變合并微量白蛋白尿可作為糖尿病腎病的輔助診斷指標(biāo)[287]。糖尿病視網(wǎng)膜病變尿液特異性蛋白可能也有預(yù)測糖尿病腎病進(jìn)展的作用[288]。
（一）診斷與分級
在內(nèi)分泌科篩查發(fā)現(xiàn)威脅視力的視網(wǎng)膜病變，特別是從防盲的角度考慮，推薦使用2002年國際眼病學(xué)會制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變分級標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將糖尿病黃斑水腫納入到糖尿病視網(wǎng)膜病變中進(jìn)行管理[289]。
（二）篩查
糖尿病視網(wǎng)膜病變（包括糖尿病黃斑水腫）的患者可能無明顯臨床癥狀，因此，從防盲角度來說，定期做眼底檢查尤為重要。2型糖尿病在診斷前常已存在一段時間，診斷時視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率較高，因此，2型糖尿病患者在確診后應(yīng)盡快進(jìn)行首次眼底檢查和其他方面的眼科檢查。
在沒有條件全面開展由眼科醫(yī)師進(jìn)行眼部篩查的情況下，由內(nèi)分泌科經(jīng)培訓(xùn)的技術(shù)人員使用免散瞳眼底照相機(jī)，拍攝至少兩張以黃斑及視乳頭為中心的45°角的眼底后極部彩色照片，進(jìn)行分級診斷，是可行的糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查方法[290]。
對于篩查中發(fā)現(xiàn)的中度及中度以上的非增殖期視網(wǎng)膜病變患者應(yīng)由眼科醫(yī)師進(jìn)行進(jìn)一步分級診斷。
初篩：2型糖尿病患者應(yīng)在明確診斷后短期內(nèi)由經(jīng)培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行首次散瞳后的眼底篩查。而1型糖尿病患者，在診斷后的5年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行篩查。
（三）隨訪
無糖尿病視網(wǎng)膜病變患者推薦每1～2年行一次檢查；輕度非增殖期視網(wǎng)膜病變患者每年1次，中度非增殖期病變患者每3～6個月1次；重度非增殖期病變患者每3個月1次。
患有糖尿病的女性如果準(zhǔn)備妊娠，應(yīng)做詳細(xì)的眼科檢查，應(yīng)告知妊娠可增加糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生危險和（或）使其進(jìn)展。懷孕的糖尿病患者應(yīng)在妊娠前或第一次產(chǎn)檢、妊娠后每3個月及產(chǎn)后1年內(nèi)進(jìn)行眼科檢查。指南不適用于GDM和妊娠期顯性糖尿病患者，因為這兩類患者的視網(wǎng)膜病變危險并不增高。
對于有臨床意義的黃斑水腫應(yīng)每3個月進(jìn)行復(fù)查。
推薦采用光學(xué)相干斷層成像評估視網(wǎng)膜厚度和視網(wǎng)膜病理變化發(fā)現(xiàn)糖尿病黃斑水腫。
關(guān)于遠(yuǎn)程醫(yī)療在糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查和管理中的作用目前仍有爭議，多項研究得出的結(jié)論并不一致。
（四）治療
1.良好地控制血糖、血壓和血脂可預(yù)防或延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[40,283-284,161]。
2.突發(fā)失明或視網(wǎng)膜脫離者需立即轉(zhuǎn)診眼科；伴有任何程度的黃斑水腫，重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變及增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者，應(yīng)轉(zhuǎn)診到對糖尿病視網(wǎng)膜病變診治有豐富經(jīng)驗的眼科醫(yī)師。
3.激光光凝術(shù)仍是高危增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者及某些嚴(yán)重非增殖性視網(wǎng)膜病變患者的主要治療[291-292]。
4.玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）適用于威脅視力的糖尿病性黃斑水腫[293]。
5.皮質(zhì)激素局部應(yīng)用也可用于威脅視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫。
6.對于糖尿病性黃斑水腫，抗VEGF注射治療比單純激光治療更具成本效益；但在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中，抗VEGF治療結(jié)果并不理想。
7.視網(wǎng)膜病變不是使用阿司匹林治療的禁忌證，阿司匹林對視網(wǎng)膜病變沒有療效，但也不會增加視網(wǎng)膜出血的風(fēng)險。
8.非諾貝特可減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展、減少激光治療需求[284]。
9.輕中度的非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者在控制代謝異常和干預(yù)危險因素的基礎(chǔ)上，可進(jìn)行內(nèi)科輔助治療和隨訪。這些輔助治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不多。目前常用的輔助治療包括：抗氧化、改善微循環(huán)類藥物，如羥苯磺酸鈣?；钛鲱愔谐伤帍?fù)方丹參、芪明顆粒和
血栓通膠囊等也有糖尿病視網(wǎng)膜病變輔助治療的相關(guān)報道。
三、糖尿病神經(jīng)病變
要點(diǎn)提示
所有2型糖尿病患者確診時和1型糖尿病患者診斷5年后，應(yīng)進(jìn)行糖尿病神經(jīng)病變篩查。隨后至少每年篩查一次（B）
評估遠(yuǎn)端對稱性多神經(jīng)病變應(yīng)包括詳細(xì)病史、溫度覺、針刺覺（小纖維功能）、壓力絕和震動覺（大纖維功能）。所有糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行10g尼龍絲檢查以明確足潰瘍和截肢的風(fēng)險（B）
良好的血糖控制可以延緩糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展（B）
糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)，以后者多見。糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與糖尿病病程、血糖控制等因素相關(guān)，病程達(dá)10年以上者，易出現(xiàn)明顯的神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)[294-296]。
糖尿病中樞神經(jīng)病變是指大腦、小腦、腦干、脊髓1級運(yùn)動神經(jīng)元及其神經(jīng)纖維的損傷，另外還包括在脊髓內(nèi)上行的感覺神經(jīng)纖維的損傷。糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是指周圍神經(jīng)功能障礙，包含脊神經(jīng)、顱神經(jīng)及植物神經(jīng)病變，其中以糖尿病遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）最具代表性。
（一）DPN的分型及臨床表現(xiàn)[72]
1.DSPN：雙側(cè)肢體疼痛、麻木、感覺異常等。
2.近端運(yùn)動神經(jīng)病變：一側(cè)下肢近端嚴(yán)重疼痛為多見，可與雙側(cè)遠(yuǎn)端運(yùn)動神經(jīng)同時受累，伴迅速進(jìn)展的肌無力和肌萎縮。
3.局灶性單神經(jīng)病變（或稱為單神經(jīng)病變）：可累及單顱神經(jīng)或脊神經(jīng)。顱神經(jīng)損傷以上瞼下垂（動眼神經(jīng)）最常見，其次為面癱（面神經(jīng)）、眼球固定（外展神經(jīng)）、面部疼痛（三叉神經(jīng)）及聽力損害（聽神經(jīng)）。
4.非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變：同時累及多個單神經(jīng)的神經(jīng)病變稱為多灶性單神經(jīng)病變或非對稱性多神經(jīng)病變?？沙霈F(xiàn)麻木或疼痛。
5.多發(fā)神經(jīng)根病變：最常見為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變，主要為L2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變引起的一系列單側(cè)下肢近端麻木、疼痛等癥狀。
6.自主神經(jīng)病變：可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)，還可出現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)、泌汗異常及神經(jīng)內(nèi)分泌障礙。
（二）DPN的篩查與診斷
1.糖尿病DSPN的篩查
糖尿病DSPN是DPN的最常見類型，2型糖尿病確診時，1型糖尿病在診斷后5年，至少每年篩查一次[1]。
有典型癥狀者易于發(fā)現(xiàn)和診斷，無癥狀者需要通過體格檢查或神經(jīng)電生理檢查做出診斷。在臨床工作中聯(lián)合應(yīng)用踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺等5項檢查來篩查DPN[294,297]。最常用的方法為用128Hz音叉評估震動覺（大纖維功能）以及10g尼龍絲評估壓力覺以明確足潰瘍和截肢的風(fēng)險，故更適用于基層醫(yī)療單位或大規(guī)模人群篩查[298]。
2.糖尿病DSPN的診斷
（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明確的糖尿病病史；②診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；③臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；④有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN[294,297]；⑤排除以下情況：其他病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變（神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征；嚴(yán)重動靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等；藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷，可以做神經(jīng)肌電圖檢查[72,294,299]。
（2）臨床診斷流程：主要根據(jù)臨床癥狀和體征，臨床診斷有疑問時，可以做神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查等。
（3）診斷分層[72,294,299]：確診：有糖尿病DSPN的癥狀或體征，同時存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常；臨床診斷：有糖尿病DSPN的癥狀及1項體征為陽性，或無癥狀但有2項以上（含2項）體征為陽性；疑似：有糖尿病DSPN的癥狀但無體征或無癥狀但有1項體征陽性；亞臨床：無癥狀和體征，僅存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。
3.糖尿病自主神經(jīng)病變的診斷
（1）心血管自主神經(jīng)病變：表現(xiàn)為直立性低血壓、暈厥、冠狀動脈舒縮功能異常、無痛性心肌梗死、心臟驟停或猝死。可以采用心率變異性及體位性血壓變化測定、24h動態(tài)血壓監(jiān)測等輔助診斷[72,294,302]。
（2）消化系統(tǒng)自主神經(jīng)病變：表現(xiàn)為吞咽困難、呃逆、上腹飽脹、胃部不適、便秘、腹瀉及排便障礙等。胃電圖、胃排空的閃爍圖掃描（測定固體和液體食物排空的時間）等有助于診斷[72,294,302]。
（3）泌尿生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)病變：性功能障礙，在男性表現(xiàn)為勃起功能障礙和（或）逆向射精[293]。在女性，表現(xiàn)為性欲減退，
性交疼痛[294,302]。對于勃起功能障礙應(yīng)考慮進(jìn)行性激素水平評估來排除性腺機(jī)能減退。此外，還應(yīng)排除藥物及其他原因?qū)е碌牟∽僛303]。膀胱功能障礙表現(xiàn)為排尿障礙、尿失禁、尿潴留、尿路感染等。超聲檢查可判定膀胱容量、殘余尿量等確定糖尿病神經(jīng)膀胱。
（4）其他自主神經(jīng)病變：表現(xiàn)為出汗減少或不出汗，從而導(dǎo)致手足干燥開裂，容易繼發(fā)感染。由于毛細(xì)血管缺乏自身張力，致靜脈擴(kuò)張，易在局部形成微血管瘤而繼發(fā)感染[72]。對低血糖感知異常，當(dāng)支配內(nèi)分泌腺體的自主神經(jīng)發(fā)生病變時，糖尿病患者在低血糖時應(yīng)激激素如兒茶酚胺、生長激素等分泌常延遲或減少，造成患者對低血糖感知減退或無反應(yīng)，低血糖恢復(fù)的過程延長[304-305]。
（三）治療
1.針對病因治療[72,294,296]
（1）血糖控制：積極嚴(yán)格地控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預(yù)防和治療DPN的最重要措施；
（2）神經(jīng)修復(fù)：常用藥物有甲鈷胺、神經(jīng)生長因子等；
（3）其他：神經(jīng)營養(yǎng)因子、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯和亞麻酸等。
2.針對神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制治療
（1）抗氧化應(yīng)激：通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。常用藥物為硫辛酸[72,306]。
（2）改善微循環(huán)：周圍神經(jīng)血流減少是導(dǎo)致DPN發(fā)生的一個重要因素。通過擴(kuò)張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血氧供應(yīng)，可有效改善DPN的臨床癥狀。常用藥物為前列腺素E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等[307]。
（3）改善代謝紊亂：通過抑制醛糖還原酶、糖基化產(chǎn)物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶而發(fā)揮作用。常用藥物為醛糖還原酶抑制劑，如依帕司他[308]。
3.疼痛管理
治療痛性糖尿病神經(jīng)病變的藥物如下。
（1）抗驚厥藥：包括普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸鈉和卡馬西平等。普瑞巴林可以作為初始治療藥物，改善癥狀[72,294,309]；
（2）抗憂郁藥物：包括度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普蘭等。度洛西汀可以作為疼痛的初始治療藥物[72,294,306]；
（3）阿片類藥物（曲馬多和羥考酮）和辣椒素（capsaicn）等。由于具有成癮性和發(fā)生其他并發(fā)癥的風(fēng)險較高，阿片類藥物曲馬多不推薦作為治療DSPN疼痛的一、二線藥物[72,294]。
4.自主神經(jīng)病變的治療
（2）勃起功能障礙的治療：除了控制其他危險因素如高血壓和血脂異常外，主要治療藥物為磷酸二酯酶5型抑制劑，可以作為一線治療，經(jīng)尿道前列腺素海綿體內(nèi)注射、真空裝置和陰莖假體可以改善患者的生活質(zhì)量[294,297,302]。
（四）預(yù)防
良好的代謝控制，包括血糖、血壓、血脂管理等是預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的重要措施，尤其是血糖控制至關(guān)重要。定期進(jìn)行神經(jīng)病變的篩查及評估，重視足部護(hù)理，降低足部潰瘍的發(fā)生風(fēng)險。
四、糖尿病性下肢血管病變
要點(diǎn)提示
糖尿病患者教育與行為改變可以預(yù)防下肢動脈粥樣硬化性病變（LEAD）發(fā)生；對于LEAD患者，可以改善患者的下肢運(yùn)動功能（B）
篩查LEAD的高危因素并給予早期干預(yù)，糾正不良生活方式，如戒煙、限酒、控制體重、嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂，可以預(yù)防LEAD發(fā)生（A）
運(yùn)動康復(fù)鍛煉：指導(dǎo)患者積極進(jìn)行運(yùn)動康復(fù)訓(xùn)練，有助于改善患者的下肢運(yùn)動功能（A）
可采用擴(kuò)血管藥物治療LEAD（B）
在內(nèi)科保守治療無效時，需行轉(zhuǎn)入相關(guān)專科治療
下肢動脈病變是外周動脈疾病的一個組成成分，表現(xiàn)為下肢動脈的狹窄或閉塞[310]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者更常累及股深動脈及脛前動脈等中小動脈[311]。其主要病因是動脈粥樣硬化，但動脈炎和栓塞等也可導(dǎo)致下肢動脈病變，因此糖尿病患者下肢動脈病變通常是指下肢動脈粥樣硬化性病變（LEAD）。LEAD的患病率隨年齡的增大而增加，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，發(fā)生LEAD的危險性增加2倍[312]。依據(jù)調(diào)查方法和調(diào)查對象的不同，LEAD的患病率報道不一。在我國，多次大樣本的調(diào)查顯示，根據(jù)踝肱指數(shù)（ABI）檢查結(jié)果判斷，50歲以上合并至少一種心血管危險因素的糖尿病患者中，五分之一左右的患者合并LEAD[297,313-316]。
LEAD與冠狀動脈疾病和腦血管疾病等動脈血栓性疾病常同時存在，故LEAD對冠狀動脈疾病和腦血管疾病有提示價值[317]。LEAD對機(jī)體的危害除了導(dǎo)致下肢缺血性潰瘍和截肢外，更重要的是這些患者的心血管事件的風(fēng)險性明顯增加，死亡率更高[297,318-319]。LEAD患者的主要死亡原因是心血管事件，在確診1年后心血管事件發(fā)生率達(dá)21.1%，與已發(fā)生心腦血管病變者再次發(fā)作風(fēng)險相當(dāng)[320]。ABI越低，預(yù)后越差[321]，下肢多支血管受累者較單支血管受累者預(yù)后更差[322]。
（一）LEAD的篩查[323-324]
對于50歲以上的糖尿病患者，應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行LEAD的篩查。伴有LEAD發(fā)病危險因素（如合并心腦血管病變、血脂異常、高血壓、吸煙或糖尿病病程5年以上）的糖尿病患者應(yīng)該每年至少篩查一次。
對于有足潰瘍、壞疽的糖尿病患者，不論其年齡，應(yīng)該進(jìn)行全面的動脈病變檢查及評估。具體篩查路徑見圖6[324]。
（二）LEAD的診斷[325]
1.如果患者靜息ABI≤0.90，無論患者有無下肢不適的癥狀，應(yīng)該診斷LEAD；
2.運(yùn)動時出現(xiàn)下肢不適且靜息ABI≥0.90的患者，如踏車平板試驗后ABI下降15%~20%，應(yīng)該診斷LEAD；
3.如果患者靜息ABI<0.40或踝動脈壓<50mmHg或趾動脈壓<30mmHg，應(yīng)該診斷嚴(yán)重肢體缺血（CLI）。
（三）LEAD的預(yù)防及治療
1.LEAD的治療目的[324]
包括預(yù)防全身動脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展，預(yù)防心血管事件，預(yù)防缺血導(dǎo)致的潰瘍和肢端壞疽，預(yù)防截肢或降低截肢平面，改善間歇性跛行患者的功能狀態(tài)。需要強(qiáng)調(diào)的是，由于多數(shù)有LEAD的糖尿病患者往往合并周圍神經(jīng)病變，這些患者常缺乏LEAD的臨床癥狀，因此，醫(yī)務(wù)人員對糖尿病患者常規(guī)進(jìn)行LEAD篩查至關(guān)重要。
2.糖尿病性LEAD的預(yù)防
（1）糖尿病患者教育可以預(yù)防LEAD發(fā)生；對于LEAD患者，可以改善患者的下肢運(yùn)動功能，改善患者的身體狀況[326]；簡要的心理干預(yù)可以改善患者的步行行為，增加無痛性行走距離，提高患者的生活質(zhì)量[327]。
（2）糖尿病性LEAD的一級預(yù)防[324,328]：篩查糖尿病性LEAD的高危因素，早期干預(yù)，即糾正不良生活方式，如戒煙、限酒、控制體重、嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂。有助于防止或延緩LEAD的發(fā)生。年齡50歲以上的糖尿病患者，尤其是合并多種心血管危險因素者，都應(yīng)該口服阿司匹林以預(yù)防心血管事件。對于阿司匹林過敏者或合并有潰瘍者，可服用氯吡格雷。
（3）糖尿病性LEAD的二級預(yù)防：對于有癥狀的LEAD患者，在一級預(yù)防的基礎(chǔ)上，指導(dǎo)患者運(yùn)動康復(fù)鍛煉，時間至少持續(xù)3～6個月[329]以及給予相應(yīng)的抗血小板藥物[330]、他汀類調(diào)脂藥[331]、ACEI[332-333]及血管擴(kuò)張藥物治療，可以改善患者的下肢運(yùn)動功能。
對于間歇性跛行患者尚需使用血管擴(kuò)張藥物[324]。目前所用的血管擴(kuò)張藥主要有脂微球包裹前列地爾、貝前列素鈉、西洛他唑、鹽酸沙格雷酯、萘呋胺、丁咯地爾和己酮可可堿等。
（4）糖尿病性LEAD的三級預(yù)防：主要針對慢性嚴(yán)重肢體缺血患者，即臨床上表現(xiàn)為靜息痛或缺血性潰瘍，F(xiàn)ontaine’s分期在3期以上與Rutherford’s分類在Ⅱ級3類以上者[325]。由于嚴(yán)重肢體缺血患者血管重建術(shù)后3年累積截肢或死亡率高達(dá)48.8%，遠(yuǎn)高于間歇性跛行患者（12.9%）[334]，因此其治療的最終目的是減輕缺血引起的疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合、避免因肢體壞死而導(dǎo)致的截肢、提高生活質(zhì)量[324]。
在內(nèi)科保守治療無效時，需行各種血管重建手術(shù)，包括外科手術(shù)治療和血管腔內(nèi)治療，可大大降低截肢率，改善生活質(zhì)量[324]。外科手術(shù)治療包括動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、人造血管和（或）自體血管旁路術(shù)等。血管腔內(nèi)治療具有微創(chuàng)、高效、可同時治療多平面病變、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是目前LEAD的首選治療方法。特別適用于高齡、一般情況差、沒有合適的可供移植的自體血管以及流出道條件不好的LEAD患者。當(dāng)出現(xiàn)不能耐受的疼痛、肢體壞死或感染播散，則考慮行截肢手術(shù)[324]。
LEAD的三級預(yù)防要求臨床多學(xué)科協(xié)作[335]，即首先由糖尿病?？漆t(yī)師評估患者全身狀況，做到盡可能地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生；同時評估其血管條件，創(chuàng)造經(jīng)皮血管腔內(nèi)介入治療或外科手術(shù)治療條件，血管外科和血管腔內(nèi)介入治療醫(yī)師一起討論手術(shù)方式，做出術(shù)中和術(shù)后發(fā)生心血管事件的搶救預(yù)案，并且在手術(shù)成功后給予隨訪及藥物調(diào)整[336-337]。只有這樣，才能最大限度地改善糖尿病性LEAD患者的血循環(huán)重建，減少截肢和死亡[338]。
五、糖尿病足病
要點(diǎn)提示
對所有糖尿病患者每年進(jìn)行全面的足部檢查，詳細(xì)詢問以前大血管及微血管病變的病史，評估目前神經(jīng)病變的癥狀（疼痛、燒灼、麻木感）和下肢血管疾?。ㄏ轮?、跛行）以確定潰瘍和截肢的危險因素（B）
檢查應(yīng)包括皮膚視診，評估足部畸形，神經(jīng)評估（10g尼龍絲試驗和針刺或振動覺試驗或踝反射）血管評估（下肢和足部血管搏動）（B）
對所有糖尿病患者都應(yīng)該給予綜合的足部自我管理的教育（B）
糖尿病足潰瘍的治療強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作診治（B）
糖尿病足病是糖尿病最嚴(yán)重和治療費(fèi)用最高的慢性并發(fā)癥之一，重者可以導(dǎo)致截肢和死亡。我國14省市17家三甲醫(yī)院調(diào)查顯示，2007至2008年住院慢性潰瘍患者中糖尿病患者占33%，而1996年調(diào)查時僅為4.9%，提示目前我國慢性皮膚潰瘍的病因與發(fā)達(dá)國家相似[339-340]。新近調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國50歲以上糖尿病患者1年內(nèi)新發(fā)足潰瘍的發(fā)生率為8.1%，治愈后糖尿病足潰瘍患者1年內(nèi)新發(fā)足潰瘍的發(fā)生率為31.6%[341]。2010年的調(diào)查顯示，我國三甲醫(yī)院中，由于糖尿病所致截肢占全部截肢的27.3%，占非創(chuàng)傷性截肢的56.5%[342]。2012至2013年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國糖尿病足潰瘍患者的總截肢（趾）率降至19.03%，其中大截肢率2.14%，小截肢（趾）率16.88％[343]；糖尿病足潰瘍患者的年死亡率為14.4%[341]，而截肢（包括大截肢和小截肢）后的5年死亡率高達(dá)40%[344]。因此，預(yù)防和治療足潰瘍可以明顯降低截肢率及死亡率。
（一）糖尿病足病的診斷及分級
糖尿病足病是糖尿病患者因下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)異常和不同程度的血管病變導(dǎo)致的足部感染、潰瘍和（或）深層組織破壞。因此，所有糖尿病慢性并發(fā)癥中，糖尿病足病是相對容易識別、預(yù)防比較有效的并發(fā)癥。
糖尿病足病一旦診斷，臨床上應(yīng)該進(jìn)行分級評估，目前臨床上廣為接受的分級方法主要是Wagner分級和Texas分級[345]。
1.Wagner分級：此分級方法首先由Meggitt于1976年提出，Wagner后來加以推廣的，是目前臨床及科研中應(yīng)用最為廣泛應(yīng)用的分級方法。
2.Texas分級法：Texas分級法是由美國TexasSanAntonio大學(xué)Lavery等提出的，此分級方法從病變程度和病因兩個方面對糖尿病足潰瘍及壞疽進(jìn)行評估，更好地體現(xiàn)了創(chuàng)面感染和缺血的情況，相對于Wagner分級在評價創(chuàng)面的嚴(yán)重性和預(yù)測肢體預(yù)后方面更好。
（二）糖尿病足病的預(yù)防
糖尿病足病強(qiáng)調(diào)“預(yù)防重于治療”。
糖尿病足病治療困難，但預(yù)防則比較有效。應(yīng)對所有的糖尿病患者的足部進(jìn)行定期檢查，包括足有否畸形、胼胝、潰瘍、皮膚顏色變化；足背動脈和脛后動脈搏動、皮膚溫度以及有否感覺異常等。如果患者足部動脈搏動正常，尼龍絲觸覺正常，沒有足畸形以及沒有明顯的糖尿病慢性并發(fā)癥，這類患者屬于無足病危險因素的患者，可進(jìn)行一般的糖尿病足病預(yù)防教育。
糖尿病足病相關(guān)知識教育可以減少糖尿病足病高?；颊咦銤兊陌l(fā)生[346-348]，降低糖尿病足潰瘍的復(fù)發(fā)率和增加無潰瘍事件的生存率[349]，降低糖尿病足潰瘍的截肢率[347]；降低醫(yī)療費(fèi)用和提高患者的生活質(zhì)量[350]。但是絕大多數(shù)糖尿病患者缺乏糖尿病足病相關(guān)知識[351]，且未接受過糖尿病足病相關(guān)知識的教育[352]，而臨床醫(yī)師的態(tài)度決定了患者對于糖尿病足病相關(guān)知識的掌握以及正確進(jìn)行日常足部護(hù)理實踐[353]，強(qiáng)化教育可以提高糖尿病患者足病相關(guān)知識及改善正確的日常足部護(hù)理行為，提高患者的滿意度[354-355]。最好由糖尿病足病護(hù)士而不是普通的護(hù)士對糖尿病及糖尿病足病患者進(jìn)行教育，才能達(dá)到更佳的效果[356]。
預(yù)防糖尿病足病的關(guān)鍵點(diǎn)在于[357-359]：定期檢查患者是否存在糖尿病足病的危險因素；識別這些危險因素；教育患者及其家屬和有關(guān)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行足的保護(hù)；穿著合適的鞋襪；去除和糾正容易引起潰瘍的因素。
糖尿病患者及其家屬的教育內(nèi)容[357-359]包括：每天檢查雙足，特別是足趾間；有時需要有經(jīng)驗的他人來幫助檢查足；定期洗腳，用干布擦干，尤其是擦干足趾間；洗腳時的水溫要合適，低于37℃；不宜用熱水袋、電熱器等物品直接保暖足部；避免赤足行走；避免自行修剪胼胝或用化學(xué)制劑來處理胼胝或趾甲；穿鞋前先檢查鞋內(nèi)有否異物或異常；不穿過緊的或毛邊的襪子或鞋；足部皮膚干燥可以使用油膏類護(hù)膚品；每天換襪子；不穿高過膝蓋的襪子；水平地剪趾甲；由專業(yè)人員修除胼胝或過度角化的組織；一旦有問題，及時找到?？漆t(yī)師或護(hù)士診治。
（三）糖尿病足病的治療
1.在進(jìn)行足潰瘍治療之前，首先要評估潰瘍性質(zhì)
神經(jīng)性潰瘍常見于反復(fù)受壓部位，如跖骨頭足底面、胼胝中央，常伴有感覺缺失或異常，而局部供血良好。缺血性潰瘍多見于足背外側(cè)、足趾尖部或足跟部，局部感覺正常，但皮膚溫度低、足背動脈和（或）脛后動脈搏動明顯減弱或消失。對于缺血性潰瘍，則要重視解決下肢缺血，輕-中度缺血的患者可以實行內(nèi)科治療；病變嚴(yán)重的患者可以接受介入治療或血管外科成形手術(shù)，待足部血供改善后再進(jìn)行潰瘍局部處理[360-361]。對于神經(jīng)性潰瘍，主要是制動減壓（減壓鞋墊、糖尿病足鞋），特別要注意患者的鞋襪是否合適[358]。
2.足潰瘍感染的處理
糖尿病足感染必須通過臨床診斷，以局部或全身的體征或炎癥的癥狀為基礎(chǔ)。在選擇抗生素控制感染之前，應(yīng)進(jìn)行潰瘍創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗，細(xì)菌培養(yǎng)方法可選擇嚴(yán)格清創(chuàng)后的棉拭子及病理組織培養(yǎng)[362]。在細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果未出來之前，可經(jīng)驗性地選擇抗生素?？股氐奶鎿Q根據(jù)治療后的臨床效果判斷，若臨床效果明顯，即使藥敏試驗結(jié)果對該抗生素耐藥，也應(yīng)該持續(xù)使用該抗生素，若臨床效果不明顯或無效，且藥敏試驗結(jié)果對該抗生素耐藥，則根據(jù)藥敏試驗結(jié)果替換抗生素。對于未合并骨髓炎的足潰瘍感染，抗生素治療療程1~2周，合并骨髓炎的感染，抗生素治療療程至少4~6周[363]。如同時合并嚴(yán)重缺血，抗生素使用時間還需要適當(dāng)延長1~2周[364]。但是，如果及時手術(shù)去除感染的骨組織，抗生素使用可以減少到2周[365]。
（1）足潰瘍創(chuàng)面的處理：徹底的糖尿病足潰瘍的清創(chuàng)，有利于潰瘍愈合。目前研究證據(jù)表明，采用水凝膠清創(chuàng)較紗布敷料、外科清創(chuàng)或蛆蟲清創(chuàng)更有利于潰瘍愈合[366]。當(dāng)清創(chuàng)到一定程度后，可選擇潰瘍局部負(fù)壓吸引治療（NPWT，包括真空輔助閉合及真空封閉引流），可促進(jìn)肉芽生長和足潰瘍的愈合[367]。新近的研究發(fā)現(xiàn)改良負(fù)壓吸引治療（緩慢滴注的負(fù)壓吸引治療，NPWTi）是更有希望的一種治療慢性創(chuàng)面的輔助治療手段[368]，已有學(xué)者推薦其作為在糖尿病足潰瘍標(biāo)準(zhǔn)治療方法基礎(chǔ)上的一種輔助治療方法[369]。當(dāng)潰瘍創(chuàng)面有新鮮肉芽組織，感染基本控制，可以選擇生長因子[370]和（或）自體富血小板凝膠治療[371-372]，可加速肉芽生長和足潰瘍的愈合。當(dāng)潰瘍?nèi)庋可L到一定程度且周邊有上皮爬行時，可選擇適當(dāng)?shù)姆罅蟍373]和（或）脫細(xì)胞真皮基質(zhì)[374]、皮膚替代物[375-376]以及脫細(xì)胞生物羊膜[377]治療，促進(jìn)潰瘍愈合。
（2）物理治療：足潰瘍創(chuàng)面高壓氧治療，有助于改善創(chuàng)面的炎癥和微循環(huán)狀況，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[378-379]。
（3）轉(zhuǎn)診或會診：非糖尿病足病專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)掌握何種情況下糖尿病足病需要及時轉(zhuǎn)診或會診。一旦出現(xiàn)以下情況，應(yīng)該及時轉(zhuǎn)診給糖尿病足病專科或請血管外科、骨科、創(chuàng)面外科等相關(guān)專科會診：皮膚顏色的急劇變化、局部疼痛加劇并有紅腫等炎癥表現(xiàn)、新發(fā)生的潰瘍、原有的淺表潰瘍惡化并累及軟組織和（或）骨組織、播散性的蜂窩組織炎、全身感染征象、骨髓炎等。及時轉(zhuǎn)診或多學(xué)科協(xié)作診治有助于提高潰瘍愈合率，降低截肢率和減少醫(yī)療費(fèi)用[380-382]。
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