妊娠期糖尿病（GDM）管理受到醫(yī)患的格外關(guān)注，在經(jīng)過生活方式調(diào)整仍不能使血糖達(dá)標(biāo)時，需要啟動藥物治療。相比胰島素而言，口服降糖藥使用方便，降糖效果亦理想，格列本脲和二甲雙胍在國外較常使用。中國并未將口服降糖藥列入GDM的注冊適應(yīng)證，故其臨床使用經(jīng)驗有限。本文將對上述兩種口服降糖藥在GDM中的使用做一簡要綜述。

　　一、格列本脲和二甲雙胍的作用機(jī)制

　　格列本脲屬于第二代磺脲類促泌劑，與其受體結(jié)合后，刺激胰島β細(xì)胞去極化，啟動胞吐作用釋放胰島素，同時也可以抑制肝臟對胰島素的清除來增加胰島素在體內(nèi)的作用時間。

　　二甲雙胍通過抑制肝臟和周圍組織攝取葡萄糖以及肝糖輸出來增加組織對胰島素的敏感性，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化，減少脂肪合成，減輕胰島素抵抗。同時減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收，并增加血漿胰高血糖素樣肽1（GLP-1）水平，上調(diào)胰島β細(xì)胞表面腸促胰素受體的表達(dá)，協(xié)同降糖。其優(yōu)點在于幾乎不會導(dǎo)致低血糖。

　　二、格列本脲和二甲雙胍的胎盤透過率

　　格列本脲和二甲雙胍均被美國食品藥品監(jiān)督管理局列為妊娠B級藥物，即有明確指征時慎用。胎盤屏障可以允許分子量小于1000Da的物質(zhì)通過，格列本脲的分子量為494Da，理論上可以通過胎盤屏障。由于其蛋白結(jié)合率為99.8%，因此，只有0.2%可以通過胎盤屏障。二甲雙胍分子量為166Da，只有很少的一部分進(jìn)入胎盤內(nèi)（<20%）。

　　三、格列本脲和二甲雙胍在孕期使用的劑量

　　妊娠期藥代動力學(xué)發(fā)生改變，藥物清除速度加快，格列本脲可從小劑量起始，如0.625~2.5mg每日一次，根據(jù)血糖情況每周增加2.5~5.0mg，當(dāng)日劑量超過10mg時應(yīng)分兩次服用，最大日劑量不超過20mg；二甲雙胍可從500mg每日一次或每日二次起始，1~2周后每周視血糖情況增加500~1000mg，最大日劑量為2500mg。國內(nèi)暫無相關(guān)數(shù)據(jù)可查。

　　四、格列本脲和二甲雙胍在孕期使用的有效性

　　美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會和英國國家衛(wèi)生與臨床技術(shù)優(yōu)化研究所制定指南達(dá)成共識，認(rèn)為胰島素和口服降糖藥作用相當(dāng)，均可作為一線用藥。國際糖尿病聯(lián)盟亦認(rèn)為這兩種口服降糖藥是安全有效的胰島素替代品，藥物具體有效性詳見下述。

　　1.格列本脲的有效性：

　　格列本脲是目前研究最為成熟的治療GDM的口服降糖藥。相較二甲雙胍，格列本脲在降糖效果方面具有同等療效，但在母體體重控制方面，格列本脲不及二甲雙胍。

　　2.二甲雙胍的有效性：

　　二甲雙胍治療GDM研究顯示，接受二甲雙胍治療的患者與胰島素治療組相比降糖效果并不遜色，孕期平均血糖、產(chǎn)后6~8周75g口服葡萄糖耐量試驗各點血糖、產(chǎn)后糖尿病或糖耐量異?；疾÷试趦山M中均無差別，且二甲雙胍組孕期餐后2h末梢血糖更低，孕期體重增加少，產(chǎn)后體重下降更多。

　　五、格列本脲和二甲雙胍在孕期使用的安全性

　　對于臨床醫(yī)師和GDM患者來說，對口服降糖藥的安全性的擔(dān)憂往往多于其有效性，因此，口服降糖藥安全性相關(guān)臨床研究數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于有效性研究。

　　1.格列本脲的安全性：

　　格列本脲與胰島素安全性相比的研究數(shù)量較多，但結(jié)論并不一致。有隊列研究顯示，接受格列本脲治療孕婦的新生兒進(jìn)入NICU的風(fēng)險更高。另外一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)，格列本脲治療組新生兒NICU入院率、呼吸窘迫、大于胎齡兒發(fā)生率均高于胰島素治療組，而新生兒低血糖、產(chǎn)傷、早產(chǎn)、黃疸、剖宮產(chǎn)率均無差異。

　　在格列本脲和二甲雙胍的安全性對比研究中，來自中國學(xué)者的一項Meta分析亦顯示，格列本脲治療的GDM孕婦比二甲雙胍治療的孕婦面臨更高的孕期體重增加、分娩巨大兒和新生兒低血糖風(fēng)險。近期的一項前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，在因為藥物副作用而停藥的患者中，格列本脲的不耐受率為11%（低血糖）；二甲雙胍的不耐受率為2%（胃腸道反應(yīng)）。在平均血糖控制水平、新生兒低血糖、巨大兒和電解質(zhì)紊亂方面，兩藥無顯著差異。

　　2.二甲雙胍的安全性：

　　中國學(xué)者的Meta分析綜合了18個隨機(jī)臨床研究，發(fā)現(xiàn)相比胰島素而言，二甲雙胍治療后母體體重增加的風(fēng)險較小，但早產(chǎn)風(fēng)險升高；一項涵蓋2151例GDM患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低妊娠高血壓的風(fēng)險。對于PCOS患者而言，二甲雙胍可降低流產(chǎn)及新生兒并發(fā)癥風(fēng)險。

　　Marques等進(jìn)行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不良圍生期結(jié)局如流產(chǎn)、先兆子癇、巨大兒、早產(chǎn)、小于胎齡兒、大于胎齡兒、圍產(chǎn)期死亡、剖宮產(chǎn)、新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房入住率和先天畸形和新生兒損傷等方面，二甲雙胍和胰島素相比均無統(tǒng)計學(xué)差異。以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二甲雙胍在治療GDM時的安全性較高。

　　六、格列本脲和二甲雙胍的適應(yīng)證

　　美國糖尿病學(xué)會（ADA）、IDF和加拿大糖尿病學(xué)會都建議飲食控制不佳的GDM首選胰島素治療，若患者拒絕，可以選用二甲雙胍或格列本脲。因新生兒低血糖和巨大兒的風(fēng)險較高，2016年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)已不再強(qiáng)調(diào)格列本脲的使用。而NICE認(rèn)為，對經(jīng)過1~2周飲食控制仍不能達(dá)到FPG<7mmol/L的患者應(yīng)啟動二甲雙胍治療，在那些二甲雙胍不耐受，或FPG>7mmol/L的患者，或FPG6~7mmol/L且存在并發(fā)癥的患者（巨大兒或羊水過多），可以考慮改用或加用胰島素。如果患者不能耐受二甲雙胍，或經(jīng)二甲雙胍治療血糖不能達(dá)標(biāo)，又拒絕使用胰島素，可以采用格列本脲治療。

　　綜上所述，格列本脲和二甲雙胍均可有效治療GDM，在降低餐后血糖和控制體重方面二甲雙胍更具優(yōu)勢。安全性方面，大樣本研究顯示兩者與胰島素相比并未增加母體或新生兒不良結(jié)局的發(fā)生，且接受二甲雙胍治療的患者體重增加少，新生兒低血糖發(fā)生率低；而兩者相比，格列本脲治療的孕婦比二甲雙胍治療的孕婦面臨更高的孕期體重增加、分娩巨大兒、新生兒低血糖風(fēng)險。我國尚缺乏相關(guān)臨床研究證據(jù)，并未將口服降糖藥列入GDM的注冊適應(yīng)證。對于胰島素用量較大，或拒絕使用胰島素的孕婦可以在知情同意的基礎(chǔ)上慎重使用。