胰島素的發(fā)現(xiàn)，是人類在糖尿病治療領(lǐng)域取得的突破性進展。

　　在此之前，糖尿病還是一種不治之癥，正不由分說地剝奪著患者的健康與生命。除了主張嚴(yán)格限食，醫(yī)生對此束手無策，不少患者甚至死于限食帶來的嚴(yán)重營養(yǎng)不良。

　　一、“純天然”：動物胰島素

　　轉(zhuǎn)機發(fā)生在1921年，加拿大醫(yī)生Banting和他的助手Best從狗的胰腺中提取胰島素，次年成功應(yīng)用于糖尿病患者，取得“肉白骨、起死人”般的神奇療效，整個醫(yī)學(xué)界為之轟動。

　　1923年，Banting被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，從發(fā)明到獲獎，時間不到兩年，創(chuàng)造了諾獎史上“前無古人、后無來者”的最短記錄。

　　當(dāng)時，胰島素都是從豬、牛等家畜的胰腺中提取而得，可謂“純天然綠色藥物”。

　　但是，每噸動物胰腺中能提取的胰島素不到5克，產(chǎn)量太低，價格昂貴，遠(yuǎn)不能滿足廣大糖尿病患者的用藥需求。

　　另外，與人胰島素相比，動物胰島素在氨基酸組成和結(jié)構(gòu)上存在細(xì)微差別。作為一種外來異體物質(zhì)，會受到人體免疫系統(tǒng)的排斥，造成藥物抵抗、效價降低。

　　再加之提純工藝水平有限，難免摻入雜質(zhì)，可能導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，甚至引起動物傳媒感染。

　　二、“轉(zhuǎn)基因”：生物合成人胰島素

　　如何得到與人類自身一致的人胰島素？如何批量、廉價的生產(chǎn)胰島素？為了解決這些難題，科學(xué)家一直進行著不懈努力。

　　1955年，美國化學(xué)家Sange通過“敲碎”胰島素、并對“碎片”進行分析和鑒定，終于搞清楚胰島素的氨基酸排列順序，他也因此獲得1958年度的諾貝爾化學(xué)獎。

　　1965年，中國科學(xué)家在世界上首次合成了具有生物活性的牛胰島素，開啟了人工合成胰島素的新紀(jì)元。

　　到了上世紀(jì)80年代初，丹麥、德國等國的藥企已開始市場化批量生產(chǎn)人胰島素。

　　但是，這種通過化學(xué)合成法得到的人胰島素，由于成本很高，藥源依然匱乏，價格仍居高不下。直到上世紀(jì)80年代基因重組技術(shù)的成熟，難題這才得到圓滿解決。

　　辦法就是“轉(zhuǎn)基因”。

　　將人類胰島素基因植入到細(xì)菌的基因中，如大腸桿菌或酵母菌，然后大量繁殖細(xì)菌，收集細(xì)菌所分泌的“人胰島素”。

　　由于細(xì)菌的繁殖呈指數(shù)級增長，一個轉(zhuǎn)基因細(xì)菌在短短幾小時后就能產(chǎn)生上百萬的后代，這意味著人們能夠以很低的成本獲得幾乎無限量的人胰島素。

　　三、“再加工”：人胰島素類似物

　　胰島素合成方式上的重大飛躍，惠及了數(shù)以億計的糖尿病患者。而且，科技的發(fā)展從未停下腳步。

　　上世紀(jì)末，科學(xué)家通過改變?nèi)艘葝u素的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)，研制出能更好模仿人體生理胰島素分泌特點的“胰島素類似物”，這也被稱為繼動物胰島素、生物合成人胰島素之后的“第三代胰島素”。

　　也許有人會覺得奇怪，為什么對人類自己的胰島素還要進行再加工？胰島素類似物怎么會比我們的“原裝”胰島素更適應(yīng)人？

　　這要從胰島素的分泌模式說起。

　　1.超短效胰島素

　　生理狀態(tài)下，為了應(yīng)對進餐后的血糖升高，人體的胰腺會立刻分泌胰島素進入血液，即時發(fā)揮降糖作用。而皮下注射胰島素與之相比，會有一個延遲的時間差。

　　具體說來，胰島素經(jīng)皮下注射后，開始是以六聚體的形式存在，逐漸解離為二聚體、單體，在組織間隙中擴散，最后進入血液發(fā)揮生理作用。

　　從注射到起效，整個過程大約需要30分鐘。這就要求糖尿病患者在進餐前半小時提前注射胰島素，否則，胰島素就無法在正確時間和地點發(fā)揮降糖效應(yīng)。

　　這就好比千辛萬苦修筑防洪堤壩，而洪峰卻在人們嚴(yán)防死守地點的上游早早到達(dá)，結(jié)果很容易造成潰壩，良田化為澤國。不僅餐后血糖明顯升高，更為嚴(yán)重的是，在另一個時間點又會誘發(fā)低血糖的發(fā)生。

　　提前注射胰島素，遠(yuǎn)不是聽上去那么簡單。打針之后到進餐，每次掐準(zhǔn)30分鐘并非易事，尤其是在焦急、繁忙狀態(tài)或旅行、赴宴等外出場合。

　　而對于一些老年人、心不在焉或粗心的職場人，有時在進餐前甚至壓根記不起自己有沒有提前打過胰島素，這給疾病控制帶來嚴(yán)重隱患。

　　上世紀(jì)90年代，科學(xué)家們終于找到了解決辦法：在保留胰島素活性的基礎(chǔ)上，通過改變氨基酸組成和空間結(jié)構(gòu)，促進胰島素的解聚和吸收，實現(xiàn)注射后快速起效。

　　例如，將人胰島素的B28位脯氨酸和B29位賴氨酸調(diào)換位置，所得到的產(chǎn)物“賴脯胰島素”，能夠減少單體間的非極性接觸，改變了人胰島素的自發(fā)聚合特性，從而易于解離。

　　又如，將人胰島素B28位脯氨酸由天門冬氨酸代替，得到新產(chǎn)物“門冬胰島素”，能夠利用電荷的排斥作用阻止胰島素單體或二聚體的自我聚集，同樣起到迅速吸收的目的。

　　再如，將人胰島素B29位賴氨酸由谷氨酸代替，得到的新產(chǎn)物“谷賴胰島素”，也能誘導(dǎo)胰島素單體間的靜電排斥，加速吸收。

　　簡而言之，這些新型超短效胰島素，吸收和起效時間更快，患者不再受到“提前30分鐘”的制約，使用胰島素更加靈活方便，大大減少了漏用或重復(fù)用藥的潛在風(fēng)險。

　　2.超長效胰島素

　　光有超短效還不夠，胰島素類似物還有另一個完全相反的發(fā)展方向：超長效。

　　還是從胰島素分泌模式說起。

　　我們的胰腺并非僅僅在進餐時才分泌胰島素，而是全天候保持著脈沖式分泌的工作狀態(tài)，這種持續(xù)、非進餐時的胰島素分泌被稱為基礎(chǔ)胰島素，對穩(wěn)定血糖意義重大。

　　而動物或常規(guī)人胰島素經(jīng)皮下注射后，作用持續(xù)時間很短，除非使用超級武器“胰島素泵”，否則根本無法模擬這一生理分泌特點。

　　早在動物胰島素時代，科學(xué)家們就在嘗試解決這個問題。

　　比如預(yù)先將胰島素與魚精蛋白結(jié)合，使其在皮下注射后緩慢分解，逐漸發(fā)揮生物效應(yīng)，延長作用持續(xù)時間。但是，經(jīng)過這樣處理的胰島素存在明顯的藥效高峰和波谷，而且生物利用度的變異較大，容易引起血糖的上下波動。

　　超長效胰島素類似物的發(fā)明很好地解決了這個問題。

　　例如，通過甘氨酸代替人胰島素的A21位門冬氨酸，并在B鏈末端增加兩個精氨酸，所得到的“甘精胰島素”，能在皮下形成細(xì)小的微沉淀，使得吸收延遲，有效作用呈平坦直線。

　　又如，在人胰島素B29位連接了一個14碳游離脂肪酸，同時去掉B30位氨基酸，所得到的“地特胰島素”可以和循環(huán)中的白蛋白可逆性結(jié)合，穩(wěn)定發(fā)揮作用。

　　再如，去除人胰島素B30位氨基酸，在B29位賴氨酸連接一個16碳脂肪二酸側(cè)鏈，所得到的“德谷胰島素”會在皮下形成可溶性多六聚體鏈，實現(xiàn)超長與無峰的藥代動力學(xué)特點。

　　簡單說來，就是通過對人胰島素的加工和修飾，使其穩(wěn)定、緩慢發(fā)揮作用，從而實現(xiàn)“打一針，管一天”的治療效果。并且和既往的精蛋白結(jié)合胰島素相比，具有作用時間更長、療效更穩(wěn)定的優(yōu)點。

　　四、如何評價這三代胰島素

　　胰島素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，肇始于“一代”動物胰島素，而濫觴于“二代”生物合成人胰島素。

　　前者橫空出世，開創(chuàng)了糖尿病藥物治療的新時代；后者克服了前者的免疫原性、過敏性、低效價等一系列缺點，并借助基因重組技術(shù)實現(xiàn)巨量產(chǎn)能，使胰島素的普及應(yīng)用成為可能。

　　“三代”超短效／超長效人胰島素類似物，更好地模擬了生理胰島素分泌模式，使用藥更加方便、安全，糖尿病患者有望實現(xiàn)更平穩(wěn)的血糖控制、更小的低血糖風(fēng)險、和更低的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率。

　　目前，已罕能見到動物胰島素的身影，它已圓滿完成自己的歷史使命，悄然退場。

　　但是，對于胰島素類似物是否能全面取代人胰島素，醫(yī)生們卻有不同的觀點。

　　無論是從患者用藥體驗，還是從臨床效果來看，胰島素類似物都取得了更好的成績。但是，決定一種“新型”藥物去留的，并不僅僅看眼下療效，仍需要更長的應(yīng)用時間，和更多的用藥經(jīng)驗總結(jié)。

　　例如，作為超長效胰島素杰出代表的甘精胰島素，就曾引發(fā)人們對其“導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險升高”的質(zhì)疑，雖然這一指控已被更多調(diào)查研究所否定，但人們骨子里對新藥物的擔(dān)心卻沒那么快煙消云散。

　　至少在當(dāng)下，生物合成人胰島素仍擁有最為豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床使用經(jīng)驗，另外還有個突出優(yōu)點：便宜。

　　對于已習(xí)慣提前注射、血糖控制良好的糖尿病患者，當(dāng)然沒有必要停止現(xiàn)有治療方案，而非去換用一種昂貴得多的藥物。就像沒必要硬拉著一個習(xí)慣喝豆花、啃大蒜的老農(nóng)，去西餐廳品咖啡、嘗芝士，還美其名曰：“潮流呦”。

　　而對另一部分人群，比如高齡、有心血管疾病史、容易發(fā)生低血糖的患者，如果經(jīng)濟承受能力不成問題，選用胰島素類似物顯然更加有效、安全。

　　五、總結(jié)

　　醫(yī)學(xué)問題往往并不局限于純粹的醫(yī)學(xué)范疇，“只愛嘗新，一味排舊”和“衣不如新，藥不如故”是對待藥物的兩個極端態(tài)度。

　　就像在一個公司里，新人有新人的朝氣，舊人有舊人的可靠，二者不可偏廢，把誰放在什么樣的崗位最合適，這才是管理者應(yīng)有的智慧。