SGLT-2抑制劑：控糖不忘心安

2017-11-09 來源：內(nèi)分泌時(shí)間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：作為一種非胰島素依賴降糖藥物，新型降糖類藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（Sodium-GlucoseTransporter-2,SGLT-2）抑制劑通過增加葡萄糖在尿液中的排泄發(fā)揮降糖作用。SGLT-2抑制劑的心血管安全性及2015年公布的有關(guān)SGLT-2抑制劑心血管獲益結(jié)果，一直倍受關(guān)注。

　　降糖藥物與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間有著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。在文迪雅安全性標(biāo)簽修改事件之后，F(xiàn)DA從2008年開始要求所有降糖藥物在上市前需要進(jìn)行心血管安全性評價(jià)。作為一種非胰島素依賴降糖藥物，新型降糖類藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（Sodium-GlucoseTransporter-2,SGLT-2）抑制劑通過增加葡萄糖在尿液中的排泄發(fā)揮降糖作用。SGLT-2抑制劑的心血管安全性及2015年公布的有關(guān)SGLT-2抑制劑心血管獲益結(jié)果，一直倍受關(guān)注。

　　SGLT-2抑制劑心血管安全性

　　達(dá)格列凈（dapagli?ozin）是最早研發(fā)并全球第一個(gè)SGLT-2抑制劑，也是目前臨床研究證據(jù)最多，在心血管安全性評價(jià)較為全面的SGLT-2抑制劑。

　　達(dá)格列凈已完成的IIb和III期臨床研究顯示：相比安慰劑，達(dá)格列凈并不增加主要心血管不良事件（Majoradversecardiovascularevents,MACE）發(fā)生率[1](見圖-1)。而最近對21個(gè)IIb/III期達(dá)格列凈臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示達(dá)格列凈不僅沒有增加MACE風(fēng)險(xiǎn)，而且可能存在潛在的心血管獲益[2]。

　　SGLT-2抑制劑的心血管獲益

　　目前，傳統(tǒng)降糖藥物雖然能有效控制血糖水平，但對控制心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素作用甚微。而最近公布的EMPA-REG研究結(jié)果顯示心血管事件高危2型糖尿病患者應(yīng)用恩格列凈（Empagliflozin）能使心血管死亡相對風(fēng)險(xiǎn)減低38%；因心衰住院相對風(fēng)險(xiǎn)降低35%；全因死亡相對風(fēng)險(xiǎn)降低32%；降低主要心血管復(fù)合事件發(fā)生率和全因死亡率，而且其心血管獲益貫穿整個(gè)試驗(yàn)過程[3]。其機(jī)制可能與SGLT-2抑制劑能有效平穩(wěn)降糖、減輕體重、降低血壓、改善動脈硬化、降低尿蛋白等諸多心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)[3]。

　　2016年3月18日發(fā)表在LancetDiabetes&Endocrinology的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析研究，則進(jìn)一步明確了SGLT-2抑制劑對成年2型糖尿病患者心血管事件、死亡和安全性指標(biāo)方面的獲益[4]。

　　該分析共納入了6篇監(jiān)管報(bào)告（37525例受試者）和57項(xiàng)已發(fā)表試驗(yàn)（33385例受試者），共涉及了7種不同類型的SGLT-2抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑能夠降低主要不良心血管事件、心血管死亡、心力衰竭和全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　SGLT-2抑制劑心血管獲益的可能機(jī)制

　　1.SGLT-2抑制劑能有效平穩(wěn)降低血糖

　　英國前瞻性糖尿病研究（UKProspectiveDiabetesStudy,UKPDS）顯示糖尿病患者糖化血紅蛋白每降低1％，心肌梗死發(fā)生減少14%[5]。同時(shí)，另一項(xiàng)前瞻性研究顯示發(fā)生低血糖的2型糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)則增加2.09倍[6]。SGLT-2抑制劑能有效平穩(wěn)降低血糖[7-10]，一項(xiàng)由中國2型糖尿病人群參與的研究顯示：應(yīng)用達(dá)格列凈10mg24周，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降幅達(dá)1.11%，其中中國人群HbA1c水平降低幅度達(dá)1.16%，血糖基線較高的患者，如HbA1c≥9.0的患者，達(dá)格列凈降低HbA1c的幅度高達(dá)1.84%，而低血糖事件發(fā)生率較低，無嚴(yán)重低血糖事件的報(bào)告[11]。

　　2.減輕體重

　　現(xiàn)有證據(jù)顯示肥胖是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體型肥胖的2型糖尿病患者通過減輕體重能減少心血管事件發(fā)生[12]。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示SGLT-2抑制劑能不同程度降低糖尿病患者體重[13,14]。BolinderJ等進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲研究顯示，182名平均體重指數(shù)31.9kg/m2的糖尿病患者，經(jīng)過24周服用二甲雙胍加達(dá)格列凈或安慰劑10mg/天，達(dá)格列凈組體重減輕2.96Kg，而對照組體重僅減輕0.88Kg，當(dāng)治療至102周，達(dá)格列凈組體重減輕達(dá)4.54Kg，進(jìn)一步研究顯示總減重量的2/3是體脂，而且達(dá)格列凈能夠改變局部脂肪組織分布[15,16]。

　　3.降低血壓

　　高血壓病是2型糖尿病常見的共患疾病，且血壓升高增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[17]，因此糖尿病合并高血壓病患者如能積極控制血壓，將獲心血管收益。SGLT-2抑制劑可能通過滲透性利尿使基線收縮壓和舒張壓均有所下降[18-20]，達(dá)格列凈（10mg/天）能降低收縮壓1.3-7.2mmHg[19]，而基線收縮壓大于140mmHg者降壓幅度最多達(dá)15.1mmHg[21]。

　　4.減低蛋白尿、延緩腎臟損害

　　研究顯示尿微量白蛋白和腎功能不全是糖尿病患者發(fā)生心血管不良事件的危險(xiǎn)因素。糖尿病動物模型試驗(yàn)研究顯示，SGLT-2抑制劑能有效降低腎小球高濾過、減少蛋白尿[22-24]。臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究顯示，糖尿病合并高血壓病患者（已應(yīng)用腎素-血管緊張素受體阻滯劑降壓），予達(dá)格列凈治療12周后較對照組尿白蛋白/肌酐比值降低達(dá)33.2%[25]。其機(jī)制可能是SGLT-2抑制劑能通過管球反饋保護(hù)、延緩糖尿病腎病進(jìn)行性損害。

　　此外，動物試驗(yàn)研究顯示，SGLT-2抑制劑能減輕氧化應(yīng)激，使血管內(nèi)皮恢復(fù)正?；?，減輕冠狀動脈壁增厚，冠狀動脈周圍組織纖維化及心臟巨噬細(xì)胞浸潤。

　　目前尚不清楚SGLT-2抑制劑帶來的心血管獲益，除了系改善上述心血管危險(xiǎn)因素作用外，是否存在其他未知機(jī)制。但是，SGLT-2抑制劑獨(dú)特的非胰島素依賴降糖途徑所產(chǎn)生的卓越降糖療效以及減重、降壓作用所帶來的多重臨床獲益，無疑將有助于糖尿病綜合管理目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。這也讓我們期待更多有關(guān)SGLT-2抑制劑心血管獲益的臨床研究。

　　正在進(jìn)行的DECLARE研究是一項(xiàng)納入了中國人群的隨機(jī)、雙盲、全球多中心的臨床研究。該研究入組人數(shù)超過17000人，將評估達(dá)格列凈對2型糖尿病患者心血管相關(guān)死亡、心肌梗死和缺血性卒中的影響。相信該試驗(yàn)的研究結(jié)果將在現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上，能進(jìn)一步證實(shí)SGLT-2抑制劑在降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的有益作用。

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