今天是ADA盛會(huì)的第二天，伴著舊金山明媚的陽光，大家精神抖擻地來到會(huì)場，精彩的會(huì)議內(nèi)容不容錯(cuò)過。下午“新藥論壇”上亮相的多是未出江湖的“新面孔”，有的甚至還沒取“大名兒”，但在早期研究中鋒芒初顯，不容小覷。

　　AHSCT治療T1D全球經(jīng)驗(yàn)，我國研究撐起半壁江山

　　D'addio報(bào)告了基于全球3項(xiàng)研究[波蘭華沙醫(yī)科大學(xué)（n=24）、我國南京鼓樓醫(yī)院朱大龍教授研究組（n=13）、上海瑞金醫(yī)院寧光教授研究組（n=28）]的綜述，反映了國際非清髓性自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT）治療新發(fā)1型糖尿?。═1D）的當(dāng)前經(jīng)驗(yàn)。

　　研究者使用環(huán)磷酰胺和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）對(duì)患者進(jìn)行非清髓性預(yù)處理后，將預(yù)先采集凍存的造血干細(xì)胞（HSC）回輸，隨訪48個(gè)月。在治療后6個(gè)月，59%的患者停用胰島素；在隨訪結(jié)束時(shí)，仍有32%的患者維持不用胰島素；對(duì)治療有反應(yīng)的患者血糖代謝狀態(tài)和β細(xì)胞功能改善。不良反應(yīng)發(fā)生率較高，提示AHSCT應(yīng)用于嚴(yán)格選擇的患者，并需要開發(fā)基于HSC、更安全的治療。

　　?專家評(píng)論

　　朱大龍教授在接受記者現(xiàn)場采訪時(shí)談到，AHSCT治療T1D全球仍處于探索階段，目前有較詳細(xì)資料可查的只有4個(gè)中心（巴西、波蘭、南京鼓樓醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院）。由于AHSCT需要免疫清除，患者耐受性和接受度較差，鼓樓醫(yī)院近年已改作一級(jí)親屬骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植或臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植。間充質(zhì)干細(xì)胞免疫原性低，不需做免疫清除，且對(duì)早期患者免疫調(diào)節(jié)功能更好，一旦技術(shù)成熟，將取代AHSCT。我國實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，多數(shù)患者胰島素減量、血糖波動(dòng)減少，且安全性良好，迄今未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。遠(yuǎn)期隨訪則要注意腫瘤發(fā)生率是否增加。

　　老藥新用，一種NSAID的“跨界演出”

　　100年前，非類固醇類抗炎藥（NSAID）已被證實(shí)能降低血糖。近年來，炎癥在胰島素抵抗發(fā)生過程中的作用成為研究熱點(diǎn)?？寡姿幠艹蔀榻堤撬巻幔克烤棺饔糜谝葝u素“一生”中的哪個(gè)環(huán)節(jié)？

　　美國的Kim用一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)回答了這一問題。41例有胰島素抵抗的非糖尿病患者接受salsalate或安慰劑治療4周，salsalate顯著改善了空腹血糖，并降低了空腹甘油三酯水平，但未改善餐后血糖。研究者發(fā)現(xiàn)，Salsalate并不影響胰島素抵抗程度，也不增加胰島素分泌率，但顯著降低了胰島素清除率，從而揭示了salsalate降糖的“秘密”。

　　新靶點(diǎn)新藥物：糖尿病治療“明天會(huì)更好”

　　當(dāng)天另外6名學(xué)者的報(bào)告則介紹了數(shù)種尚處于動(dòng)物試驗(yàn)或早期臨床試驗(yàn)階段、但預(yù)計(jì)有良好臨床前景的化合物。它們作用靶點(diǎn)和機(jī)制各異，幾乎都顯示出在降低血糖的同時(shí)不增加低血糖發(fā)生的優(yōu)勢。

　　ImegliminImeglimin（IME）：IME是glimin類新藥的代表，可改善靶器官（肝臟、肌肉、胰腺）線粒體功能。法國的Hallakou-bozec報(bào)告了一項(xiàng)在高脂高蔗糖飲食（HFHSD）小鼠中進(jìn)行的研究。IME（200mg/kg，bid）治療6周顯著改善了小鼠的高血糖和葡萄糖耐量，增加胰島素分泌，恢復(fù)肝臟和肌肉對(duì)胰島素的敏感性，并減輕了肝脂肪變性。

　　德國的Roden則報(bào)告了在30例2型糖尿病（T2D）患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。患者經(jīng)IME(1500mg，bid)治療1周后，胰島素總分泌量、第一時(shí)相分泌量(+110%，P=0.034)和第二時(shí)相分泌量(+110%，P=0.034)均顯著增加，β細(xì)胞功能改善。

　　TTP399：美國的Valcarce報(bào)告了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。T2D患者在穩(wěn)定二甲雙胍基礎(chǔ)上，接受安慰劑或3種劑量（400mgbid、800mgqd、800mgbid）TTP399[肝臟選擇性葡萄糖激酶激活物（GKA）]治療6周。結(jié)果表明藥物安全性和耐受性良好，患者低血糖事件率及嚴(yán)重程度不高于安慰劑組，且空腹甘油三酯、膽固醇、乳酸、胰島素水平亦未升高。TTP399各劑量組患者日均血糖水平都有下降；特別是在二甲雙胍“良好控制”的人群(基線HbA1c<7.5%)中，TTP399能進(jìn)一步降低血糖至接近正常且未產(chǎn)生低血糖。

　　KBP042：Hjuler報(bào)告了KBP042[一種胰淀素（amylin）和降鈣素（calcitonin）雙重受體激動(dòng)劑]治療肥胖大鼠的研究結(jié)果。10只肥胖大鼠隨機(jī)接受生理鹽水（對(duì)照組）及不同劑量的KBP042（治療組），并在兩個(gè)高劑量組（5.0μg/kg、10.0μg/kg）予嚴(yán)格同等飼養(yǎng)大鼠作配對(duì)對(duì)照。研究者發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠出現(xiàn)劑量依賴且持續(xù)的減重，并且內(nèi)臟和皮下脂肪沉積顯著減輕，較大劑量組還出現(xiàn)顯著的糖耐量改善，研究者稱“KBP042滿足了治療肥胖和2型糖尿病大鼠的一切條件”。

　　FGF21類似物：Calle報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，超重/肥胖的T2D住院患者接受靜脈注射安慰劑（n=8）或PF-05231023[一種長效成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）21類似物]5、25、100或140mg（每組n=10~12），每周2次，連續(xù)25天。PF-05231023組患者血脂指標(biāo)顯著改善、體重減輕；血糖有輕度下降趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。藥物安全性和耐受性良好。研究者稱PF-05231023有望用于治療血脂異常、肥胖甚或T2D。

　　XMetA：Zhao在6只糖尿病恒河猴中初步驗(yàn)證了XMetA[一種全人源化IgG2型胰島素受體激活物]的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)其有效降糖而不引起低血糖，有望作為依賴每天胰島素注射治療患者的替代選擇。