班廷獎（BantingMedal）是美國糖尿病學會（ADA）最高獎項，頒發(fā)給長期致力于糖尿病治療和預防的杰出科學家。2016年ADA班廷獎頒給了來自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)學中心的BarbaraB.Kahn教授，獲獎演說于當地時間6月12日上午在本屆年會震撼上映。

　　演說伊始，Kahn教授首先對她人生中的兩位導師表達了無限感激。一位是帶領她邁入基礎研究殿堂并耐心栽培、幫助她從一位醫(yī)生蛻變?yōu)獒t(yī)生科學家的SamCushman教授；另一位是JeffFlier教授，他對科學發(fā)現(xiàn)的熱愛以及寬廣的思路為Kahn教授樹立了良好榜樣，并多年來鼎力支持她的科研事業(yè)。

　　“肥胖與糖尿病之間有何關聯(lián)？”Kahn教授的傳奇科研故事就從這個看似簡單卻歷經數十年仍未完全解答的問題開始。

　　白色脂肪組織能夠調節(jié)全身代謝，影響胰島素敏感性、胰島素分泌、食物攝取和能量消耗，以及體重。葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）是主要的胰島素敏感性葡萄糖轉運體。Kahn教授的前期研究發(fā)現(xiàn)，在人類和嚙齒動物中，肥胖和糖尿病發(fā)生后，GLUT4在脂肪組織中表達下降，在肌肉組織中無變化。Kahn教授稱，這一發(fā)現(xiàn)“令人驚奇”，因為脂肪組織只轉運很少量葡萄糖，而肌肉在胰島素存在時會大量轉運葡萄糖。GLUT4取得“開門紅”，一系列研究陸續(xù)開花結果。

　　1992年，Kahn教授團隊PeterShepherd博士有了令人驚喜的發(fā)現(xiàn)——在脂肪組織中選擇性過表達GLUT4，可降低空腹血糖和改善全身葡萄糖耐受性！此后，團隊成員又采用Cre－loxP技術對小鼠進行GLUT4特異性敲除后，小鼠發(fā)生肥胖、全身胰島素抵抗，并繼發(fā)肌肉和肝臟胰島素抵抗，糖尿病發(fā)生風險增加。這一發(fā)現(xiàn)于2001年發(fā)表在《自然》（Nature）雜志。隨后，她們又在人體試驗中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中GLUT4蛋白水平下降是2型糖尿病的早期標志物。至此，GLUT4正式與人類2型糖尿病發(fā)生結下不解之緣。

　　Kahn教授團隊對GLUT4的探索遠沒有結束。GLUT4是否對全身胰島素敏感性產生影響？答案是肯定的。之后，她們又開始了對瘦素（leptin，一種由脂肪細胞分泌，可調節(jié)食物攝入和體重的激素）的研究。結果顯示，在肌肉和脂肪細胞中，瘦素可刺激信號傳導而不是葡萄糖轉運。作為細胞的“能量計”，AMPK是否能調節(jié)全身能量平衡？在肌肉中，瘦素是通過刺激AMPK而調節(jié)脂肪酸氧化嗎？AMPK是否也能介導瘦素對食物攝入和體重的影響？之后的試驗讓這些假說變?yōu)楝F(xiàn)實，并為“脂肪細胞來源的分子可以調節(jié)基礎細胞通路，對身體整體產生強大的調節(jié)作用”這一觀點提供了有力證據。

　　那么，在全身胰島素敏感性調節(jié)方面，是什么分子介導了脂肪細胞中葡萄糖轉運的變化？隨著研究繼續(xù)深入，終于，血清視網醇結合蛋白4（RBP4）與胰島素抵抗和2型糖尿病的相關性浮出水面。人體試驗證實，在2型糖尿病出現(xiàn)癥狀前，RBP4在一些存在胰島素抵抗的人群中會升高。動物實驗提示，降低RBP4可能是減輕胰島素抵抗和預防、治療糖尿病的有效手段。2007年一項中國研究證實，RBP4升高與代謝綜合征相關。之后的基因學研究提示，白色脂肪組織中升高的RBP4可通過TOLL樣受體介導炎癥反應，導致人體發(fā)生胰島素抵抗，并與脂肪組織和血清中炎癥因子的升高高度相關。

　　脂肪細胞是如何感知葡萄糖的？可能機制是，關鍵分子GLUT將葡萄糖轉運至脂肪細胞，通過應答元件結合蛋白（ChREBP）轉化為脂肪酸，繼而增加全身胰島素敏感性。隨著研究不斷深入，一種由多種脂肪酸和羥基脂肪酸復合物組成的神奇新型脂質分子FAHFAs被發(fā)現(xiàn)，人們對脂肪與胰島素敏感性、糖尿病發(fā)生和治療的了解向前邁了一大步。

　　正如在演說開始前ADA醫(yī)學與科學主席所評價：Kahn教授的多項研究成果為人們了解肥胖和糖尿病的分子發(fā)病機制提供了重要證據，證實了肥胖是2型糖尿病發(fā)生的主要危險因素。尤其值得一提的是，她是證實脂肪細胞能與其他組織“對話”，從而調節(jié)胰島素敏感性的先驅，為治療肥胖和糖尿病開創(chuàng)了新方法。