胰島素及其類似物在糖尿病治療中占重要地位。胰島素按照來源大致可以分為4種：動(dòng)物來源胰島素、半合成人胰島素、基因重組人胰島素和胰島素類似物。這之中，胰島素類似物因其獨(dú)有特點(diǎn)而優(yōu)勢明顯。今天，咱們就來說說胰島素類似物。

　　什么是胰島素類似物？

　　所謂的胰島素類似物就是利用重組DNA技術(shù)，通過對(duì)「人胰島素」的氨基酸序列進(jìn)行修飾生成新的胰島素類似物。該類似物可模擬正常胰島素分泌和作用，結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)特征與普通胰島素不同。

　　那么，胰島素類似物是干什么用的呢？其實(shí)，人胰島素基本結(jié)構(gòu)為六聚體，皮下注射后要解離成為二聚體和單體才能吸收，這樣延長了可溶性人胰島素皮下給藥時(shí)的起效時(shí)間，因此應(yīng)在餐前30min注射以使單體胰島素能夠在血糖水平升高前進(jìn)入血循環(huán)。

　　但是事實(shí)上，大部分糖友未能做到餐前注射胰島素，而在進(jìn)餐時(shí)才注射，這種注射時(shí)間提前量不夠的結(jié)果是：糖友會(huì)出現(xiàn)餐后血糖峰值過高；由于餐后高血糖消退后血胰島素水平仍然維持在高水平，因而還增加了發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。所以，胰島素類似物—注射后能快速吸收的胰島素制劑，可以在餐前即刻注射，給糖友帶來方便，貼合人體需要。

　　胰島素類似物有哪些？

　　1、賴脯胰島素（已上市）

　　構(gòu)成：將人胰島素的B28和B29位脯氨酸和賴氨酸的順序調(diào)換，減少了二聚體內(nèi)單體間的非極性接觸，使胰島素的自發(fā)聚合特性發(fā)生改變，從而易于解離。

　　適應(yīng)癥：適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩(wěn)態(tài)的成人糖友。

　　禁忌：賴脯胰島素在低血糖發(fā)作時(shí)嚴(yán)禁使用。對(duì)賴脯胰島素或其賦形劑過敏者嚴(yán)禁使用。

　　代表：優(yōu)泌樂

　　2、門冬胰島素（已上市）

　　構(gòu)成：利用啤酒酵母屬，將人胰島素B鏈第28位的脯氨酸由天門冬氨酸代替，利用電荷的排斥作用阻止胰島素單體或者二聚體的自我聚集，從而迅速吸收。

　　適應(yīng)癥：用于治療糖尿病。

　　禁忌：低血糖發(fā)作時(shí)嚴(yán)禁使用。對(duì)門冬胰島素或本品中任何成份過敏者禁用。

　　代表：諾和銳

　　賴脯胰島素和門冬胰島素皆為超短效胰島素類似物—短時(shí)間內(nèi)迅速起效，所以在使用后必須盡快補(bǔ)充碳水化合物防止出現(xiàn)低血糖癥狀。

　　3、甘精胰島素（已上市）

　　構(gòu)成：通過甘氨酸代替胰島素A鏈21位門冬氨酸，并在B鏈末端增加兩個(gè)精氨酸，從而改變分子間的相互作用。

　　當(dāng)PH=4時(shí)為澄清液體狀態(tài)，當(dāng)注射到皮下PH變?yōu)?.4時(shí)則形成細(xì)小的微沉淀。從而使分子六聚體的穩(wěn)定性增加，使得吸收延遲，有效作用呈平坦直線。

　　代表：來得時(shí)，長秀霖

　　4、地特胰島素（已上市）

　　構(gòu)成：地特胰島素在第B鏈29位連接了一個(gè)C14游離脂肪酸，同時(shí)去掉B30位氨基酸。本身是澄清溶液，分子以六聚體形式存在，但是可以和循環(huán)中的白蛋白可逆性結(jié)合，從而進(jìn)一步延長作用時(shí)間。

　　5、超長效胰島素糖德仕Toujeo（已在部分地區(qū)上市）

　　糖德仕Toujeo是賽諾菲（Sanofi)公司新出的胰島素，他的化學(xué)結(jié)構(gòu)與目前的來得時(shí)（成分為Insulinglargine）相同，但是透過特殊的處理，讓同樣體積下的胰島素有較高的濃度。相較于傳統(tǒng)胰島素，他的低血糖發(fā)生率略低，也比較不容易發(fā)生注射時(shí)的問題。

　　目前已經(jīng)上市的來得時(shí)，每一毫升含100國際單位的胰島素，每只筆型注射器含3毫升的胰島素，也就是說每只注射器含300國際單位的胰島素。而新上市的糖德仕Toujeo，每一毫升包含300國際單位的胰島素，一只筆型注射器含1.5毫升胰島素，總共450國際單位的胰島素。注射相同國際單位的胰島素時(shí)，糖德仕Toujeo的體積是里來的是的1/3，糖友會(huì)覺得較舒服。糖德仕Toujeo的筆型注射器的器械有經(jīng)過調(diào)整，相較于來得時(shí)注射的阻力更小，比較好注射。

　　而效果上，糖德仕Toujeo的藥物穩(wěn)定性相較于來得時(shí)更為穩(wěn)定，而藥效比蘭德仕Lantus略弱一點(diǎn)，低血糖的發(fā)生機(jī)會(huì)比較低。目前的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，糖德仕Toujeo從開始注射后，大約5天的時(shí)間才會(huì)達(dá)到穩(wěn)定的血糖控制。

　　以整個(gè)藥物的特性來看，使用來得時(shí)的糖友如果空腹血糖控制不佳，容易發(fā)生低血糖，或是使用高劑量時(shí)容易發(fā)生注射到一半滴出來等不良狀況，可以改用糖德仕Toujeo治療。若是使用來得時(shí)已控制良好，不一定需要更換糖德仕Toujeo使用。

　　6、超長效胰島素類似物德谷（已在部分地區(qū)上市）

　　德谷胰島素（insulindegludec）是一種超長效胰島素類似物，既往研究顯示其具有超長效降糖效果，且能減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2011年會(huì)中，多項(xiàng)德谷胰島素的新近研究結(jié)果發(fā)布，進(jìn)一步探索了其從分子結(jié)構(gòu)到降糖作用的特點(diǎn)，顯示出皮下注射后呈多六聚體構(gòu)型的德谷胰島素，具有平穩(wěn)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可持久、平穩(wěn)、長期降糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小。

　　英國梅內(nèi)吉尼（Meneghini）等的研究關(guān)注了德谷胰島素給藥時(shí)間對(duì)其療效是否有影響。在2型糖尿病患者中進(jìn)行的26周研究顯示，每日1次不定時(shí)給予德谷胰島素（兩次給藥之間間隔8~40h）的療效不劣于甘精胰島素每日固定時(shí)間給藥。兩組HbA1c分別降低1.28%和1.26%，低血糖和夜間低血糖的發(fā)生率及不良事件發(fā)生率相似。這提示，德谷胰島素可在每日任何時(shí)間注射，這并不會(huì)影響其血糖控制效果和安全性。

　　7、禮來超速效胰島素Lispro（未上市）

　　BioChaperoneLispro是一種超快速的胰島素抵抗素，禮來與法國生物技術(shù)公司Adocia簽署合作協(xié)議，決定聯(lián)手研發(fā)一種名為BioChaperoneLispro的超速效胰島素，用于治療1型和2型糖尿病。

　　該研究讓1型糖友使用新胰島素，以確定它是否安全有效。結(jié)果顯示，與門冬胰島素相比，BioChaperoneLispro在餐后的前30分鐘內(nèi)提供更好的胰島素效果。

　　在試驗(yàn)中，BioChaperoneLispro和門冬胰島素都顯示出在參與者中具有相似的安全性結(jié)果和耐受性水平。

　　8、超速效門冬胰島素Fiasp（已在部分地區(qū)上市，未在中國地區(qū)上市）

　　超速效門冬胰島素Fiasp，屬于新一代餐時(shí)胰島素，是門冬胰島素的速效劑型，可以更真實(shí)的模擬內(nèi)源性胰島素對(duì)進(jìn)餐后血糖的應(yīng)答，F(xiàn)iasp的實(shí)際療效可以與十年前的上一代的餐時(shí)胰島素相媲美。”在餐時(shí)血糖改善和整體血糖控制方面與諾和諾德公司的諾和銳具有相似的安全性，可以有效的控制餐后血糖的波動(dòng)。它被開發(fā)用于成人1型和2型糖尿病的治療，同時(shí)可以開發(fā)用于心臟相關(guān)疾病的治療。

　　Fiasp是諾和銳的新的制劑形式，在諾和銳的基礎(chǔ)上增加了兩種新賦形劑（維生素和氨基酸）以確保藥物更及時(shí)、快速和更好的被吸收，從而使胰島素更迅速的起效，安全性方面，速效門冬胰島素治療1型糖尿病和2型糖尿病時(shí)最常報(bào)道的不良事件為低血糖。實(shí)驗(yàn)表明，超速效門冬胰島素及諾和銳所伴整體嚴(yán)重低血糖及血糖濃度確認(rèn)的低血糖發(fā)生率相當(dāng)。門冬胰島素組在開始進(jìn)餐后2小時(shí)觀測到的低血糖發(fā)生率較高。

　　Fiasp已于2017年初獲得加拿大衛(wèi)生部和歐盟的上市批準(zhǔn)，同時(shí)在美國、瑞士、巴西、澳大利亞、南非和阿根廷也已經(jīng)提交上市申請(qǐng)。