今年是第10個(gè)“聯(lián)合國(guó)糖尿病日”，過去的十年里，2型糖尿病領(lǐng)域發(fā)生了哪些重要事件，有何重大意義？

　　2006年底，聯(lián)合國(guó)通過決議，從2007年起，將“世界糖尿病日”正式更名為“聯(lián)合國(guó)糖尿病日”，將專家、學(xué)術(shù)行為上升為各國(guó)的政府行為，促使各國(guó)政府和社會(huì)各界加強(qiáng)對(duì)糖尿病的控制，減少糖尿病的危害。

　　今年是第10個(gè)“聯(lián)合國(guó)糖尿病日”，而在過去的10年中，2型糖尿?。═2DM）及其并發(fā)癥日益增加，更帶來了挑戰(zhàn)和機(jī)遇。雖然在腸促胰島素、減重手術(shù)、抑制腎臟葡萄糖重吸收等方面都獲得了一定進(jìn)展，但其安全性和有效性仍需要長(zhǎng)期的研究。目前正在進(jìn)行的關(guān)于預(yù)防T2DM大血管并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)也有望取得進(jìn)展。

　　Nature Reviews Endocrinology雜志十周年之際推出了特刊，邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的寧光院士對(duì)近 10 年來的進(jìn)展作了簡(jiǎn)要總結(jié)。

　　過去10年，T2DM研究的重大進(jìn)展

　　流行病學(xué)研究顯示，世界范圍內(nèi)T2DM的患病率及其相關(guān)的死亡率正在增加。近3年內(nèi)，2項(xiàng)關(guān)于T2DM患病率與疾病負(fù)擔(dān)的研究揭示了令人擔(dān)憂的情況，可能會(huì)改變未來全球各國(guó)的健康政策。

　　全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD）2013[1]提供了最新、最全面的綜合死因分析，確定了188個(gè)國(guó)家中的240種死因，糖尿?。ǜ鞣N類型的）被認(rèn)為是在全球范圍內(nèi)減少平均壽命的主要病因之一。

　　2013年，全球因糖尿病造成的死亡數(shù)達(dá)到130萬(wàn)人，幾乎是1990年的2倍；年齡標(biāo)準(zhǔn)化之后的死亡率由1990的19.8/100，000顯著上升為2013年的21.6/100，000。糖尿病死亡率的迅速上升毫無(wú)疑問與全世界明顯增加的糖尿病患病率相關(guān)，尤其是亞洲患病率的升高。

　　中國(guó)2010年基于整體人群的抽樣研究[2]凸顯了亞洲糖尿病相關(guān)問題的嚴(yán)重程度。這項(xiàng)調(diào)查采用美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2010標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估中國(guó)糖尿病的患病率為11.6%，糖尿病前期患病率為50.1%，使得中國(guó)成為亞洲糖尿病患病率最高的國(guó)家，同時(shí)也是世界上糖尿病疾病負(fù)擔(dān)最大的國(guó)家。

　　此外，該研究還顯示對(duì)糖尿病的知曉度、治療以及疾病控制情況均不佳，因此，迫切需要多方面的措施來加強(qiáng)糖尿病的一級(jí)預(yù)防。

　　過去10年，對(duì)T2DM遺傳學(xué)認(rèn)識(shí)的進(jìn)步

　　這在很大程度上歸功于國(guó)際合作下全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

　　2014年有研究報(bào)道了目前為止最大的跨種族、GWAS 薈萃分析， 這項(xiàng)研究包含了4種主要種族，發(fā)現(xiàn)了7個(gè)全新的T2DM易感基因位點(diǎn)，這些基因位點(diǎn)在不同種族人群中比較保守、對(duì)于T2DM的易感性有一定影響，對(duì)現(xiàn)已確定的69個(gè)T2DM易感基因位點(diǎn)做出了補(bǔ)充?？绶N族的薈萃分析也證實(shí)了復(fù)雜性狀基因位點(diǎn)的精細(xì)定位取得的進(jìn)展。結(jié)合不同種族人群的GWAS研究結(jié)果可能有助于發(fā)現(xiàn)有關(guān)T2DM的共同變異。

　?。?ldquo;流行病學(xué)研究顯示，世界范圍內(nèi)T2DM的患病率以及其相關(guān)的死亡率正在增加”）

　　糖尿病治療的進(jìn)步，依賴于對(duì)其復(fù)雜病理生理過程的認(rèn)知，在過去的10年中，T2DM基因遺傳異質(zhì)性的突破性進(jìn)展使臨床實(shí)踐完成了革新。

　　最主要的成功毫無(wú)疑問是基于腸促胰島素的療法，因其多靶點(diǎn)治療特征，腸促胰島素治療成為控制代謝性疾病的理想選擇。

　　LEAD-3 mono研究[4]將利拉魯肽（一種胰高血糖素樣肽1類似物）與格列美脲（一種磺脲類藥物）對(duì)比，這是第一個(gè)評(píng)估利拉魯肽的療效和安全性的長(zhǎng)期研究，是腸促胰島素治療新策略有希望的良好佐證。這項(xiàng)納入746名患者、為期52周的III期臨床試驗(yàn)以格列美脲單藥治療為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽單藥治療可呈劑量依賴性地降低HbA1c水平。盡管兩種藥物都可刺激胰島素分泌，但是相較于格列美脲，利拉魯肽可更穩(wěn)定、長(zhǎng)期控制HbA1c水平，低血糖發(fā)作更少，體重減輕更明顯以及更明顯的胰島素增敏作用。

　　減重手術(shù)，一項(xiàng)重要成果

　　另一項(xiàng)成果在于使用減重手術(shù)治療T2DM患者，可顯著改善糖代謝、緩解T2DM。然而，減重手術(shù)的抗糖尿病作用機(jī)制復(fù)雜，減少胃容積、改變胃腸道激素水平并不是唯一的影響，膽汁酸信號(hào)通路的改變也十分重要。

　　飲食誘導(dǎo)肥胖的靶向性Nr1h4（編碼膽汁酸受體，也稱法尼酯衍生物X受體）敲除小鼠相較于其同窩來源的野生型小鼠，接受垂直胃袖狀切除術(shù)后體重減輕效果不能維持、血糖控制也較差[5]。正常的膽汁酸受體功能對(duì)于垂直胃袖狀切除術(shù)產(chǎn)生療效必不可少，這可能為T2DM新藥研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)，可能出現(xiàn)比手術(shù)方式侵入性更小的代謝控制方法。

　?。?種最常見的減重手術(shù)）

　　胃腸道微生物群與T2DM的關(guān)系研究的突破

　　胃腸道微生物群已經(jīng)成為調(diào)控人類健康的重要靶點(diǎn)，許多研究已圍繞胃腸道微生物群與T2DM的關(guān)系而展開。Qin及其研究團(tuán)隊(duì)利用新一代鳥槍法深度測(cè)序技術(shù)，使用345位T2DM患者的糞便對(duì)腸道微生物群進(jìn)行宏基因組關(guān)聯(lián)分析 ，共鑒定出與T2DM相關(guān)的>52，484個(gè)遺傳標(biāo)記，并建立了一個(gè)全新概念——宏基因組連鎖群（MLG），以便于進(jìn)行不同物種分類和分析。此項(xiàng)研究 [6] 明確了T2DM相關(guān)的腸道微生物群失調(diào)（產(chǎn)丁酸菌群減少，而腸道機(jī)會(huì)致病菌增多），未來可能成為T2DM治療的新靶點(diǎn)。

　　抑制腎臟重吸收葡萄糖的藥物在上個(gè)10年中已經(jīng)出現(xiàn)，這類藥物的降糖作用不依賴于傳統(tǒng)的改善β細(xì)胞功能或改善胰島素敏感性的機(jī)制。Baily等研究人員[7]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的III期臨床試驗(yàn)，納入了546例二甲雙胍血糖控制不佳的成年T2DM患者，以評(píng)估一種高度選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑——達(dá)格列凈的療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過24周的治療后，相對(duì)于安慰劑對(duì)照組，達(dá)格列凈治療組HbA1C顯著降低。達(dá)格列凈治療組低血糖癥狀未明顯增加，但是體重明顯減輕。該研究還發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療會(huì)增加生殖道感染，因此此類治療的安全性也引起了關(guān)注。

　　過去10年中T2DM病理生理學(xué)相關(guān)的進(jìn)展還包括棕色脂肪組織（BAT）、胰島β細(xì)胞去分化、炎癥及阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（POMC）對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用等方面，其中每一項(xiàng)進(jìn)展都可能成為未來治療T2DM的靶點(diǎn)。在這些研究中，一篇關(guān)于棕色脂肪組織的論文得到了很多的關(guān)注，是第一項(xiàng)關(guān)于成年人棕色脂肪組織相關(guān)因素的大型回顧性研究，該研究采用PET-CT評(píng)估棕色脂肪組織含量。在1972例樣本中，5.4%的患者體內(nèi)檢測(cè)到了棕色脂肪組織，除了年齡、性別、β-受體阻滯劑使用史等顯著因素外 ，BMI被證實(shí)與棕色脂肪組織含量負(fù)相關(guān)，尤其是在老年人群之中，提示棕色脂肪組織可能在抵抗肥胖和代謝異常等過程中起到了一定作用。

　　“T2DM-相關(guān)的微生態(tài)失衡可能成為未來T2DM的治療靶點(diǎn)”

　　關(guān)于T2DM并發(fā)癥的預(yù)防方面，過去10年中有兩個(gè)標(biāo)志性研究：ADVANCE 研究和UKPDS干預(yù)后10年隨訪研 究 。以ADVANCE研究為代表的一系列長(zhǎng)期研究對(duì)比了強(qiáng)化血糖控制和常規(guī)血糖控制方案對(duì)心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者大血管預(yù)后的影響。該研究對(duì)11140位T2DM患者干預(yù)5年，為確立已久的強(qiáng)化血糖控制可改善微血管并發(fā)癥的學(xué)說提供了支持依據(jù)，但是，在強(qiáng)化治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組之間，大血管結(jié)局并未發(fā)現(xiàn)明顯改善。

　　UKPDS研究10年后隨訪評(píng)估了對(duì)T2DM早期患者行強(qiáng)化血糖控制的長(zhǎng)期作用，盡管 HbA1c的組間差異在隨訪1年時(shí)就消失了，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)相較于常規(guī)治療組，強(qiáng)化治療組的心梗、全因死亡率下降。這兩項(xiàng)大型研究在心血管結(jié)局的相悖之處使得該如何控制T2DM患者血糖這一問題更加受到關(guān)注。在發(fā)展為T2DM早期之前而不是晚期時(shí)即關(guān)注大血管并發(fā)癥、對(duì)多重血管病變危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合治療、強(qiáng)化血糖控制等都是對(duì)T2DM患者必不可少的長(zhǎng)期干預(yù)方法。

　　在過去的10年中，盡管流行病學(xué)研究為T2DM的控制帶來了挑戰(zhàn)，但是基因組學(xué)、發(fā)病機(jī)制以及循證干預(yù)性研究的進(jìn)步也為減少T2DM危害帶來了希望。即使如此，防治T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥仍需更多努力。未來糖尿病研究各個(gè)方面的突破均需要方法學(xué)革新和臨床實(shí)踐的結(jié)合。