童南偉四川大學(xué)華西醫(yī)院

　　圍繞T2DM個(gè)體化治療的核心需求，降糖藥物選擇需考慮五大因素

　　隨著糖尿病治療藥物數(shù)量和種類的增加、對(duì)其潛在不良反應(yīng)問(wèn)題的關(guān)注以及強(qiáng)化血糖控制對(duì)不同病程患者大血管并發(fā)癥影響的差異，糖尿病學(xué)界一致認(rèn)為，2型糖尿病（T2DM）的血糖管理應(yīng)該個(gè)體化。2012年，國(guó)際兩大權(quán)威糖尿病組織歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）聯(lián)合發(fā)布了T2DM高血糖治療聯(lián)合立場(chǎng)聲明，強(qiáng)調(diào)了以患者為中心的個(gè)體化治療目標(biāo)和治療策略。

　　該聲明指出，圍繞個(gè)體化治療的核心需求，糖尿病藥物選擇需考慮有效性、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重、不良反應(yīng)以及費(fèi)用這五大因素?；颊吣挲g、體重、性別/種族/基因、并發(fā)癥等因素應(yīng)納入考慮范疇：①年齡：老年患者預(yù)期壽命較短，心血管疾病負(fù)擔(dān)重，腎功能更差，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高，更易發(fā)生低血糖，因此在選擇降糖藥物時(shí)必須關(guān)注藥物的安全性，尤其是低血糖風(fēng)險(xiǎn)、心衰、腎功能異常、骨質(zhì)疏松以及藥物之間的相互作用等。②體重：大多數(shù)（約80%）T2DM患者超重或肥胖，肥胖T2DM患者雖然以胰島素抵抗為主，但是胰島功能異常卻與消瘦患者的程度相似，肥胖患者可能更需要聯(lián)合藥物治療。③性別/種族/基因：與其他種族相比，亞洲人群的β細(xì)胞功能異常更嚴(yán)重；應(yīng)用TZD類降糖藥物時(shí)，與男性相比，女性更可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。④并發(fā)癥：在使用降糖藥物過(guò)程中，合并冠心病的患者應(yīng)避免引發(fā)低血糖的藥物，合并心衰的患者應(yīng)避免使用TZD。對(duì)于合并慢性腎臟疾病的患者，應(yīng)用二甲雙胍時(shí)需警惕乳酸性酸中毒，應(yīng)用DPP-4抑制劑時(shí)注意校正劑量。⑤低血糖：低血糖與死亡率增加相關(guān)，因此所有低血糖高?；颊呔韬侠磉x擇藥物。我個(gè)人認(rèn)為，安全性應(yīng)當(dāng)排在第一位，與有效性相比，其更為重要。

　　在品種繁多的糖尿病治療藥物中，以腸促胰素為基礎(chǔ)的DPP-4抑制劑類藥物可通過(guò)提高活性內(nèi)源性腸促胰素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌，改善T2DM受損的胰島β和α細(xì)胞功能。相較于其他降糖方式，DPP-4抑制劑在降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、不增加體重、保護(hù)胰島細(xì)胞功能以及心血管方面有一定優(yōu)勢(shì)。

　　在70歲及以上老年T2DM患者的個(gè)體化治療中，維格列汀安全有效

　　臨床研究很少關(guān)注老年人群的個(gè)體化治療。老年糖尿病患者具有復(fù)雜的特征，通常病程較長(zhǎng)、合并多項(xiàng)糖尿病并發(fā)癥或其他合并癥、需要多種藥物治療，大多數(shù)患者還有輕度或中度腎功能受損。我國(guó)目前已上市的DPP-4抑制劑中，維格列汀是唯一具有老年人群有效性和安全性證據(jù)的藥物。有研究顯示：維格列汀聯(lián)合二甲雙胍在≥75歲老年T2DM患者中可降低患者HbA1c達(dá)1.1%，降糖有效性與年輕人相似。

　　為了評(píng)估對(duì)老年人群進(jìn)行個(gè)體化治療的可行性，發(fā)表于2013年4月《柳葉刀》雜志的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（INTERVAL，Individualisedtreatmenttargetsforelderlypatientswithtype2diabetesusingvildagliptinadd-onorlonetherapy）首次使用由研究者定義的個(gè)體化HbA1c目標(biāo)作為2型糖尿病臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)。研究者根據(jù)患者的一般狀況、年齡（<75歲或≥75歲）、性別、糖尿病病程和篩查HbA1c值建立一項(xiàng)多變量模型，通過(guò)該模型確立患者的HbA1c目標(biāo)值。來(lái)自歐洲7個(gè)國(guó)家、45個(gè)中心的≥70歲老年T2DM患者在原有口服藥物治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)聯(lián)合維格列?。╪=139）或安慰劑（n=139）。2年后，安慰劑組27%的患者通過(guò)簡(jiǎn)單的教育和與研究人員溝通達(dá)到了個(gè)體化治療目標(biāo)，而維格列汀組達(dá)標(biāo)的患者比例為52.6%（校正OR=3.16）（圖1）。無(wú)論年齡、基線HbA1c和一般狀況如何，維格列汀組達(dá)到個(gè)體化目標(biāo)的比例均比安慰劑組高。

　　在低血糖高風(fēng)險(xiǎn)以及特殊人群中，維格列汀是個(gè)體化治療的合理選擇

　　維格列汀改善胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞對(duì)葡萄糖敏感性的作用機(jī)制使其在低血糖的情況下，胰高血糖素水平顯著升高，避免了血糖進(jìn)一步降低。因此，在低血糖高風(fēng)險(xiǎn)患者中，使用維格列汀更安全。臨床研究顯示，維格列汀聯(lián)合其他藥物治療的低血糖事件少，并且無(wú)體重增加風(fēng)險(xiǎn)。在MatthewsDR等人的研究中，3118例二甲雙胍單藥治療血糖控制欠佳的T2DM患者隨機(jī)聯(lián)合維格列汀50mgbid或格列美脲（最高劑量6mg/d）治療。2年后，兩組HbA1c改善相似，維格列汀組有更多患者達(dá)到HbA1c<7%的目標(biāo)且無(wú)低血糖事件（36.0%vs.28.8%，P=0.004），而格列美脲組的低血糖事件與之相比高14倍之多（838例vs.59例）。

　　維格列汀不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，依從性好以及有效改善血糖的作用使其成為齋月期間糖尿病管理的合理選擇。全球大約4000萬(wàn)~5000萬(wàn)穆斯林糖尿病患者在齋月期白天禁食，齋月期間患者的管理和藥物選擇尤其應(yīng)避免低血糖發(fā)生。在英國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性多中心觀察性隊(duì)列研究評(píng)估了穆斯林糖尿病患者齋月期間應(yīng)用維格列汀或格列齊特分別聯(lián)合二甲雙胍治療的依從性。結(jié)果顯示，與磺脲類藥物相比，維格列汀可使HbA1c進(jìn)一步降低0.5%（95%CI：0.1%~0.9%，P=0.0262），維格列汀組藥物漏服率（4.3%vs.27.8%）及低血糖事件發(fā)生率（0%vs.41.7%）更低。

　　在中重度腎功能不全的糖尿病患者個(gè)體化治療中，聯(lián)合維格列汀治療的安全性和耐受性與安慰劑相似

　　由于治療選擇有限，對(duì)于合并慢性腎臟疾病腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）明顯降低的糖尿病患者，其血糖管理是棘手的問(wèn)題。合并慢性腎臟疾病GFR明顯降低的糖尿病患者常需要胰島素治療，然而GFR下降至40ml/min后胰島素的代謝和清除受損，若胰島素劑量調(diào)節(jié)不合理則有可能引起低血糖事件增加。此外，這些患者隨著病程的延長(zhǎng)，β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性也在下降，胰島素治療效果欠佳?？紤]到不增加低血糖事件并能夠保護(hù)β細(xì)胞功能，聯(lián)合維格列汀治療可能是合并慢性腎臟疾病T2DM患者的一種有效選擇。一項(xiàng)為期24周的雙盲隨機(jī)平行安慰劑對(duì)照臨床研究在515例中度或重度腎功能受損（eGFR<50ml/min/1.73m2和eGFR<30ml/min/1.73m2）患者中顯示，中重度腎功能不全患者在現(xiàn)有藥物（大多為胰島素）基礎(chǔ)之上增加維格列汀50mgqd治療后，總體安全性和耐受性與安慰劑相似，不良事件的發(fā)生率甚至有較安慰劑組降低的趨勢(shì)（67.5%vs.72.9%和72.6%vs.74.2%）。在該研究基礎(chǔ)上進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)1年的觀察同樣證實(shí)了維格列汀治療的安全性。而且，在1年期間，聯(lián)合維格列汀治療使HbA1c持續(xù)顯著降低。上述研究的事后分析數(shù)據(jù)顯示，在178例胰島素控制不佳的嚴(yán)重腎功能受損（eGFR<30ml/min/1.73m2）2型糖尿病患者中，維格列汀聯(lián)合胰島素治療與較短病程的2型糖尿病人群和腎功能正常人群相比，降低HbA1c的有效性一致。HbA1c較基線（7.7%&plusmn;0.1%）降低0.9%±0.4%，與安慰劑組的差異為-0.6%±0.2%（P<0.001）。低血糖事件、不良事件與安慰劑相當(dāng)，且不導(dǎo)致體重增加。因此，臨床上，維格列汀50mgqd是合并中重度腎功能不全患者的合理劑量。

　　小結(jié)

　　以患者為中心的個(gè)體化方案是T2DM管理的發(fā)展趨勢(shì)，降糖治療應(yīng)當(dāng)針對(duì)不同個(gè)體“量體裁衣”、“因地制宜”。口服降糖藥物DPP-4抑制維格列汀在低血糖、腎功能受損等特殊人群中安全性和有效性的證據(jù)充分，是滿足個(gè)體化治療的合理選擇。而且，相比傳統(tǒng)治療模式，聯(lián)用維格列汀預(yù)期能夠減少低血糖及其他糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，從而使患者的長(zhǎng)期健康獲益，節(jié)省疾病的總費(fèi)用。