ADA2013中外專家阿格列汀巔峰對話

　　編者按：DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動劑或類似物這類藥物作為10多年間上市的唯一一類新藥，擁有新的作用機制和新的療效。從作用機制上講，其能保護β細胞、調(diào)節(jié)α細胞不正常的增生，減少β細胞凋亡，提高β細胞功能，葡萄糖濃度依賴性地調(diào)節(jié)β細胞分泌胰島素?此類新型糖尿病治療藥物的研究進展仍是本屆ADA年會探討的熱點內(nèi)容。為此，《國際糖尿病》記者現(xiàn)場采訪多名國內(nèi)和國際專家，解讀DPP-4抑制劑家族中阿格列汀在糖尿病治療中的新證據(jù)，展望其在中國個體化的臨床應(yīng)用前景。

　　阿格列汀有效性證據(jù)不斷積累——ENDURE研究結(jié)果于ADA2013公布，阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療有效性證據(jù)確鑿

　　StefanoDelPrato教授：ENDURE（DurabilityoftheEfficacyandSafetyofAlogliptinComparedtoGlipizideOver2YearsWhenUsedinCombinationwithMetformin）研究關(guān)注了T2DM患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用阿格列汀治療的持續(xù)安全性和有效性。研究為期2年，隨機分為3組，每組約納入900例T2DM患者，其中一組采用格列吡嗪治療，另外兩組分別采用12.5mg、25mg阿格列汀治療。研究結(jié)束時，阿格列汀與格列吡嗪組相比具有非劣效性，HbA1c差異很小。2年內(nèi)阿格列汀的有效性得到證實，其可以與二甲雙胍聯(lián)用改善血糖。

　　阿格列汀在臨床個體化治療中的考量——早期獲益

　　StefanoDelPrato教授：ENDURE研究中患者初始HbA1c>7.6%，病程約5.5年，也就是說處于病程早期階段。這些患者應(yīng)用格列吡嗪的早期會獲得很好的血糖控制，但最初6個月之后其HbA1c水平就逐漸升高；阿格列汀治療的前12個月同樣達成了HbA1c的降低，但血糖上升趨勢顯著低于格列吡嗪。另外，研究觀察到，阿格列汀組患者體重出現(xiàn)降低，雖然降低約<1kg，但格列吡嗪組患者體重增加1kg，兩者產(chǎn)生2kg的差異。這種變化非常有益，尤其是在病程早期。

　　——減少低血糖的獲益

　　Nauck教授：當(dāng)二甲雙胍單藥治療不能很好地控制血糖時，如何選擇對二甲雙胍的作用補充能力最強，且能提高其活性的藥物聯(lián)合治療值得考慮。此時醫(yī)生就像一位司機，醫(yī)生給患者選擇的藥物會使患者血糖步步高升還是潛入水底？任何條件下，患者都不會希望出現(xiàn)低血糖，阿格列汀已經(jīng)證實與其他DPP-4抑制劑的作用一樣，這類藥物可以降低HbA1c，控制血糖而不會增加體重和導(dǎo)致低血糖。最重要的是幾乎不會帶來明顯的不良反應(yīng)。

　　——老年人群獲益

　　潘長玉教授：對老年人來說，最重要的是保證其不發(fā)生低血糖，阿格列汀在這方面的結(jié)果也是非常理想的。有薈萃分析將受試人群分為60歲以上組及60歲以下組，觀察不同亞組對阿格列汀治療的反應(yīng)性，研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與年輕人相比老年人群應(yīng)用阿格列汀有特別的差異。

　　StefanoDelPrato教授：老年人群血糖較脆，腎功能不全可能性更大，低血糖風(fēng)險也高。阿格列汀等DPP-4抑制劑不存在低血糖風(fēng)險，腎功能不全導(dǎo)致的藥物蓄積風(fēng)險也很低（若患者腎小球濾過率[GFR]極低，考慮減量是一種有用的選擇）。只要能遵循這些簡單的治療建議，DPP-4抑制劑就能為老年2型糖尿病患者的治療提供更多機會。

　　——血脂獲益

　　Pratley教授：綜合臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿格列汀用藥后血脂向有益的方向發(fā)展，甘油三酯水平輕度降低，LDL-C輕度降低和HDL-C輕度增高。我們對這些血脂譜改變的機制還不完全清楚，能否最終轉(zhuǎn)化為心血管獲益仍有待觀察。血糖控制的改善一定有助于血脂水平的控制，而且其他一些機制也已顯示參與其中。此外，該類藥物對降低餐后甘油三酯也有非常獨特的作用。

　　紀(jì)立農(nóng)教授：降糖藥物對血脂的影響主要是通過降低血糖來實現(xiàn)的。因為血糖改善之后，可以伴隨甘油三酯水平的下降以及高密度脂蛋白水平的增高。因此，我個人觀點認為，降糖改善血脂的主要作用是繼發(fā)的，而不是DPP-4抑制劑類藥物對血脂有直接影響。

　　——與胰島素、磺脲、TZD等其他糖尿病藥物聯(lián)合應(yīng)用的獲益

　　周智廣教授：從作用機制上講，DPP-4抑制劑能夠抑制α細胞胰高血糖素的分泌，故與胰島素聯(lián)用有助于降低血糖變異性、減少血糖波動，有利于糖尿病控制。

　　Pratley教授：我們發(fā)現(xiàn)，阿格列汀治療可以降低磺脲不達標(biāo)患者的HbA1c。其耐受性很好，不促進過多的低血糖事件發(fā)生。阿格列汀是磺脲類藥物不達標(biāo)患者很好的聯(lián)合措施。

　　StefanoDelPrato教授：DPP-4抑制劑如阿格列汀還可以與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，如與胰島素增敏劑格列酮二者聯(lián)用可以獲得良好的血糖控制，不伴有低血糖風(fēng)險增加。

　　——糖尿病晚期獲益

　　周智廣教授：對于糖尿病晚期胰島β細胞功能衰退比較明顯的患者而言，聯(lián)用DPP-4抑制劑如阿格列汀可抑制α細胞分泌胰高血糖素，通過雙激素的作用發(fā)揮對患者有利的作用。

　　阿格列汀心血管安全性研究進展——EXAMINE研究將于歐洲心臟病學(xué)學(xué)會（ESC）揭曉

　　Bakris教授：EXAMINE（EXaminationofcArdiova-scularoutcoMeswithalogliptINversusstandardofcarEinpatientswithtype2diabetesmellitusandacutecoronarysyndrome）研究是以心血管事件為終點的研究，受試者數(shù)量在5400余例，觀察急性冠脈綜合征患者應(yīng)用阿格列汀與安慰劑相比是否具有非劣效性，如果非劣效性得到證實則進一步觀察優(yōu)越性。這一試驗?zāi)壳耙呀?jīng)結(jié)束，試驗結(jié)果將在不久公布。

　　紀(jì)立農(nóng)教授：研究提示，僅通過降糖是不能很好地為患者帶來心血管獲益的。我們不但要控制血糖，還要控制血脂異常、高血壓以及凝血障礙等其他更重要的心血管危險因素。動物實驗及短期臨床研究提示，DPP-4抑制劑對內(nèi)皮功能、心血管系統(tǒng)具有部分保護作用。但大型臨床試驗如剛剛完成有關(guān)DPP-4抑制劑的前瞻性大樣本安慰劑對照研究則提示，這類藥物對心血管的作用是中性的。EXAMINE研究是為了探討阿格列汀對心血管系統(tǒng)的影響而開展的。我們期待著這一大型研究的結(jié)果在今年下半年公布。我個人預(yù)期，它對心血管的作用是中性的。

　　Nauck教授：我期待EXAMINE研究至少可以證明阿格列汀具有安全性，但還有可能最終證明DPP-4抑制劑具有心血管保護作用。因此，這一研究很可能會證明其在心血管終點事件方面具有優(yōu)越性。

　　阿格列汀在中國——臨床研究證據(jù)已凸顯其有效性和安全性

　　潘長玉教授：我們目前在中國作了一項有關(guān)阿格列汀的研究。該研究由中國大陸（30個中心）、中國臺灣及中國香港一起開展，該研究樣本量較大（隨機入組500多例患者），設(shè)計更全面（三個亞組分析了阿格列汀單藥、與二甲雙胍聯(lián)用、與吡格列酮[加或不加二甲雙胍]聯(lián)用的療效）。其24周的結(jié)果顯示，阿格列汀具有很肯定的有效性。三個亞組中，與安慰劑相比，阿格列汀均能更有效降低FPG和HbA1c，HbA1c（≤6.5%）達標(biāo)率更高，高血糖及低血糖發(fā)生率更低，對血脂、胰島素分泌、β細胞功能有利影響的結(jié)果與其他研究結(jié)果一致。在中國開展的DPP-4抑制劑相關(guān)研究中，該研究具有自身的獨特特點，獲得了很好的結(jié)果。我們今后還需更大樣本、更長時間的研究來進一步觀察。

　　——種族差異使其優(yōu)越性增加

　　StefanoDelPrato教授：研究證明，亞洲人群使用DPP-4抑制劑更加有效。這是由于亞洲糖尿病患者胰島β細胞功能異常的患病率較高，還是由于其攝入碳水化合物量較多，亦或二者均有尚不清楚。我們需要一項特定的長期研究來獲取DPP-4抑制劑如阿格列汀在中國人群中使用不僅改善血糖控制水平，還可能有助于降低并發(fā)癥風(fēng)險的證據(jù)。