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[視點]β2糖蛋白I轉(zhuǎn)錄后修飾在糖尿病并發(fā)癥中的作用

摘要:研究發(fā)現(xiàn),增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的玻璃體中氧化型β2-GPI水平升高,提示β2-GPI可能參與了增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病。

  StevenA.Krilis澳大利亞新南威爾士大學圣喬治醫(yī)院

  周賽君天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院(編輯整理)

  β2糖蛋白Ⅰ(β2-glycoproteinI,β2-GPI)又被稱為載脂蛋白H,是一種分子量為50KD的磷脂結合蛋白。其分子包括5個結構域和4個N端連接的糖基化位點,形成延長的“魚鉤樣”三維結構。前四個結構域結構相似,而β第V結構域被認為是與磷脂結合進而發(fā)揮多種生理功能的結構基礎,如參與凝血與纖溶、調(diào)節(jié)脂代謝、作為抗磷脂抗體綜合征的自身抗原等。第V結構域中有富含賴氨酸的281CKNKEKKC288區(qū)域,其中281位點和288位點的半胱氨酸巰基分別與306位點和326位點的半胱氨酸巰基形成Cys281-Cys306和Cys288-Cys326兩個二硫鍵,共同構成帶正電荷的環(huán)狀結構,該結構亦是β2-GPI進行轉(zhuǎn)錄后修飾的結構基礎;亦能與葡萄糖、oxLDL、CRP等相互作用形成β2-GPI復合物。最新研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄后修飾的β2-GPI在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中可能起著重要作用。

  氧化還原修飾的β2-GPI與糖尿病并發(fā)癥

  2010年IoannouY.等人首次發(fā)現(xiàn),β2-GPI在硫氧還原蛋白1作用下,第V結構域中的Cys281-Cys306和Cys288-Cys326二硫鍵斷開,形成含有游離巰基形式的β2-GPI,并將其命名為還原型β2-GPI。Freda等人在鼠和人體內(nèi)均檢測到還原型β2-GPI存在。體外實驗證實,人內(nèi)皮細胞可增加β2-GPI游離巰基的產(chǎn)生,而后者可保護內(nèi)皮細胞免受氧化應激誘導的細胞死亡。另外,還原型β2-GPI在NO、硝基化合物等作用下,可以重新形成Cys288-Cys326二硫鍵或者游離巰基被硝基化,從而形成氧化型β2-GPI。氧化應激是導致氧化型β2-GPI產(chǎn)生的主要原因。研究發(fā)現(xiàn),增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的玻璃體中氧化型β2-GPI水平升高,提示β2-GPI可能參與了增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病。

  β2-GPI復合物與糖尿病并發(fā)癥

  β2-GPI亦可被葡萄糖進行轉(zhuǎn)錄后修飾,通過非酶促的糖基化反應形成AGE-β2GPI復合物。AGE-β2GPI復合物可通過與單核細胞來源的非成熟樹突狀細胞膜上的RAGE相互作用,參與細胞內(nèi)p38-MAPK、ERK和NF-κB等信號通路的激活。研究提示,β2-GPI可能參與了AGE介導的糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病,但確切機制尚待進一步研究證實。此外,β2-GPI還可被致動脈粥樣硬化因子如oxLDL、CRP進行轉(zhuǎn)錄后修飾,通過與其發(fā)生共價結合形成穩(wěn)定的oxLDL/β2-GPI、CRP/oxLDL/β2-GPI等復合物,這些復合物亦可參與糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)病。

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