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Nature:降糖藥抗癌機制揭秘

摘要:線粒體DNA變異和葡萄糖利用障礙可用作標志物來判斷癌細胞對雙胍類藥物是否敏感,并判斷一個癌癥患者是否能夠獲益于雙胍類藥物的治療。

  幾年前,有研究顯示,雙胍類降糖藥有抗癌活性。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn),廣泛應用的治療糖尿病藥物二甲雙胍能使部分癌癥患者獲益。但是一直以來,沒有人知道二甲雙胍是怎么發(fā)揮抗癌作用的,更關(guān)鍵的是,它對哪些癌癥患者有效。

  現(xiàn)在,懷特海德生物醫(yī)學研究所的科學家們要揭示這個謎團了。他們發(fā)現(xiàn)一種主要的線粒體途徑可幫助腫瘤細胞在低糖環(huán)境中存活,通過檢測腫瘤細胞中是否存在該途徑缺陷或葡萄糖利用缺陷,科學家們就能夠預測哪種腫瘤細胞將對抑制了這條途徑的降糖藥敏感。這項研究發(fā)表于《自然》雜志。

  懷特海德生物醫(yī)學研究所的博士后K?van?Birsoy和RichardPossemato(二者為共同第一作者)開發(fā)了一個系統(tǒng),使低養(yǎng)分培養(yǎng)基持續(xù)地在細胞周圍循環(huán)。他們用這種系統(tǒng)檢測了30個癌細胞株,發(fā)現(xiàn)這些細胞對低糖的反應大相徑庭。雖然大部分細胞株不受影響,但有些細胞株能夠迅速增殖,還有些卻“半死不活”。

  腫瘤細胞對低糖環(huán)境的敏感性不同是否可被利用于治療腫瘤呢?Birsoy和Possemato對此進行了研究。他們研究了生長明顯受影響的腫瘤細胞的基因表達情況,篩查其中表達受到抑制時能對細胞存活產(chǎn)生有利或不利影響的基因,最后發(fā)現(xiàn)了一條與葡萄糖轉(zhuǎn)運和氧化磷酸化相關(guān)的線粒體代謝途徑。“沒有人真正清楚為什么腫瘤細胞會有這樣的反應,也不知道這種反應對腫瘤的形成是否重要,”Possemato說道。

  兩位科學家推測,攜帶這些基因突變的腫瘤細胞的線粒體在正常條件下已經(jīng)超負荷工作。當細胞處于養(yǎng)分貧瘠、低葡萄糖環(huán)境時,線粒體的壓力進一步加大,細胞“苦苦掙扎”。如果這個推測屬實,那么用雙胍類藥物(氧化磷酸化抑制劑)進一步削弱線粒體功能,將促使腫瘤細胞的線粒體崩潰,最終殺傷腫瘤細胞。

  他們首先在體外對13個存在葡萄糖利用障礙和線粒體DNA變異的癌細胞株中對他們的假設(shè)進行了驗證。與對照細胞相比,這些對低糖敏感的細胞株對苯乙福明的敏感性增加了5~20倍。隨后,二人又在小鼠體內(nèi)進行了驗證,發(fā)現(xiàn)苯乙福明能夠抑制腫瘤生長。“這些結(jié)果顯示,線粒體DNA變異和葡萄糖利用障礙可用作標志物來判斷癌細胞對雙胍類藥物是否敏感,并判斷一個癌癥患者是否能夠獲益于雙胍類藥物的治療。”未來,二人計劃對過去開展的臨床研究進行分析,觀察攜帶這些標志物的患者對二甲雙胍的應答是否更佳。

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