RobertR.Henry美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院

　　RobertR.Henry簡(jiǎn)介：美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院（UCSD）內(nèi)分泌和代謝中心教授，2011年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）醫(yī)學(xué)與科學(xué)部主席。主要研究領(lǐng)域是病因?qū)W、治療和肥胖與2型糖尿病的預(yù)防。

　　糖尿病是一種嚴(yán)重危害人們生命健康的慢性疾病，其具有致殘率和致死率高的特點(diǎn)，目前在全球呈高度流行趨勢(shì)。而由于糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳因素、環(huán)境因素、年齡因素等多種可能影響因素，現(xiàn)有的治療藥物和治療手段仍顯嚴(yán)重不足。研究顯示，我國(guó)2型糖尿病患者近七成血糖控制不達(dá)標(biāo)，事實(shí)上，血糖達(dá)標(biāo)率低已成為全球糖尿病治療的突出難題，尋求新的有效防治藥物和方式已迫在眉睫。

　　達(dá)格列凈（Forxiga）是全球首個(gè)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，于2012年11月在歐盟上市。該藥物因其完全不同于其他降糖藥物的獨(dú)特作用機(jī)制，很快在臨床上凸顯出絕對(duì)的臨床優(yōu)勢(shì)。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，達(dá)格列凈可持續(xù)、平穩(wěn)、有效降低血糖，顯著改善糖化血紅蛋白（HbA1c），并帶來(lái)體重減輕和血壓降低、甘油三酯改善以及潛在的臟功能保護(hù)等額外獲益，且安全性顯著。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）亦于今年1月8日正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于2型糖尿病的治療，進(jìn)一步推進(jìn)了該藥在全球糖尿病防治重任中發(fā)揮重要作用的歷史進(jìn)程，使全世界更多患者更早獲益。

　　為深入報(bào)道新型抗糖尿病藥物SGLT2抑制劑的最新研究進(jìn)展，《國(guó)際糖尿病》對(duì)RobertR.Henry教授進(jìn)行專訪。

　　《國(guó)際糖尿病》：近年來(lái)，一種新的糖尿病治療藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）研發(fā)成功，達(dá)格列凈作為歐盟首個(gè)SGLT2新藥，于2012年11月上市，請(qǐng)談?wù)勥@類藥物的作用機(jī)制？

　　RobertR.Henry教授：我們知道，正常人體內(nèi)每天濾過(guò)140～150g葡萄糖，所以葡萄糖的重吸收對(duì)于人體糖平衡很重要，約90%的葡萄糖通過(guò)腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2重吸收。達(dá)格列凈的作用機(jī)制就是通過(guò)抑制腎臟SGLT2，阻斷大部分葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出，從而有效降低糖尿病患者的血糖水平。如果患者HbA1c基線水平為8%的話，達(dá)格列凈可將其下降約0.6%～0.9%。因此，達(dá)格列凈具有全新和獨(dú)特的作用機(jī)制，完全不同于目前的其他降糖藥物。其作用機(jī)制完全不依賴于糖尿病的主要誘因，如胰島素分泌減少和胰島素抵抗等。這樣，達(dá)格列凈可與目前的任何治療手段有效聯(lián)合應(yīng)用。只要2型糖尿病患者具有足夠的腎功能，達(dá)格列凈是非常有效的。

　　《國(guó)際糖尿病》：請(qǐng)問(wèn)與其他抗糖尿病藥物，尤其是二甲雙胍相比，達(dá)格列凈的降糖效果如何？

　　RobertR.Henry教授：既往我們做了一項(xiàng)大規(guī)模研究，該研究納入未接受過(guò)治療的新發(fā)2型糖尿病患者，分別給予大劑量的二甲雙胍（每日2g）、達(dá)格列凈（每日10mg）或者兩種藥物聯(lián)合用藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈與二甲雙胍單藥降糖療效相似，均非常有效；且兩者聯(lián)用時(shí)，療效更為顯著。結(jié)果顯示，HbA1c基線為8.4%的患者，很快降低了約2%；隨著研究進(jìn)展，大多數(shù)基線為8.4%的患者，HbA1c均可降至7%以下。因此，達(dá)格列凈與二甲雙胍單藥降糖療效相似，且兩者聯(lián)合用藥，效果更強(qiáng)大。

　　《國(guó)際糖尿病》：有研究報(bào)告，達(dá)格列凈在臨床上可能會(huì)增加生殖系真菌感染或泌尿系統(tǒng)感染，您對(duì)此有怎樣的看法？

　　RobertR.Henry教授：事實(shí)上，無(wú)論采取何種治療措施，2型糖尿病患者的泌尿道感染（UTI）和生殖器感染（GI）都有升高趨勢(shì)。臨床試驗(yàn)中，達(dá)格列凈治療組泌尿道感染輕微升高（1%～2%），實(shí)際在臨床上并不多見(jiàn)。我們并不完全確定這個(gè)輕微的升高與達(dá)格列凈相關(guān)，因?yàn)楹苡锌赡芑颊咴趹?yīng)用之前已經(jīng)患有無(wú)癥狀的尿路感染，在應(yīng)用達(dá)格列凈后，由于尿路中葡萄糖增加，導(dǎo)致癥狀明顯。

　　生殖器感染在臨床試驗(yàn)中顯示明顯升高的跡象，其所報(bào)道的范圍約為5%～10%。而在臨床實(shí)踐上，由于醫(yī)生在處方該藥物前已經(jīng)了解這一情況，因此會(huì)特別與患者講明感染的可能性，并囑患者注意個(gè)人衛(wèi)生，密切關(guān)注是否感染。故在臨床實(shí)踐中的調(diào)查結(jié)果顯示，患者使用達(dá)格列凈后發(fā)生的生殖器感染率實(shí)際上遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于臨床研究中所報(bào)道的數(shù)值。男性患者發(fā)生感染的機(jī)率通常低于女性。同樣重要的是，臨床上即使發(fā)生感染，通過(guò)常規(guī)的抗生素治療就可很好地解決。

　　《國(guó)際糖尿病》：請(qǐng)談?wù)凷GLT2抑制劑達(dá)格列凈在2型糖尿病患者腎臟方面的影響？

　　RobertR.Henry教授：由于達(dá)格列凈獨(dú)特的作用機(jī)制，其可減少葡萄糖的重吸收，同時(shí)會(huì)伴有部分體液損失，因此，腎小球?yàn)V過(guò)率會(huì)降低大約5%，但是治療1～3個(gè)月后，腎小球?yàn)V過(guò)率就可恢復(fù)正常，不會(huì)產(chǎn)生任何問(wèn)題。事實(shí)上，很多證據(jù)表明，應(yīng)用達(dá)格列凈可改善腎臟疾病多種相關(guān)標(biāo)志物。在一些血壓輕微升高的患者，其降低血壓的作用也很穩(wěn)定，收縮壓可下降約為5mmHg，舒張壓可下降約為3mmHg。其次，達(dá)格列凈可顯著降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，這也是其有利的一面。第三，隨著葡萄糖從尿液排出，腎臟不再浸潤(rùn)于高糖環(huán)境中，重吸收葡萄糖的近曲小管細(xì)胞的血糖水平也不會(huì)過(guò)高，而動(dòng)物模型顯示高糖對(duì)腎臟是有毒性的。因此，我個(gè)人認(rèn)為達(dá)格列凈可能對(duì)腎功能保護(hù)有一定獲益。

　　《國(guó)際糖尿病》：最后請(qǐng)談?wù)勀鷮?duì)這種新型抗糖尿病藥物的前景展望？

　　RobertR.Henry教授：達(dá)格列凈由于其全新和獨(dú)特的降糖機(jī)制，臨床上被作為飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上的補(bǔ)充治療，對(duì)成年2型糖尿病患者有效改善血糖控制具有不可替代的獨(dú)特獲益。其無(wú)論單藥，還是聯(lián)合臨床其他常用降糖藥，尤其是與二甲雙胍和胰島素的應(yīng)用，都具有顯著的降糖效果。我個(gè)人更喜歡SGLT2抑制劑與胰島素的聯(lián)合應(yīng)用。除降糖獲益外，達(dá)格列凈在體重減輕、改善血壓、改善甘油三酯、保護(hù)腎臟功能、不引起水腫等方面均有一定程度獲益，可能的UTI/GI感染風(fēng)險(xiǎn)亦可通過(guò)密切注意個(gè)人衛(wèi)生和常規(guī)抗生素治療得到有效防治。

　　結(jié)語(yǔ)

　　RobertR.Henry教授：全球糖尿病目前控制局面嚴(yán)峻，不論是在歐洲、美國(guó)還是中國(guó)等。我們需要所有盡可能的幫助來(lái)應(yīng)對(duì)這個(gè)局面。我相信SGLT2抑制劑由于其顯著的降糖效應(yīng)和卓越的安全性，將會(huì)與二甲雙胍一樣成為2型糖尿病治療的主流藥物，被患者廣泛接受。作為指南的修訂者之一，我認(rèn)為達(dá)格列凈的研發(fā)成功和臨床的廣泛應(yīng)用將會(huì)對(duì)未來(lái)糖尿病指南的制訂產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。各國(guó)指南內(nèi)容將會(huì)因之發(fā)生改變，我想在未來(lái)的幾年里，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的指南制訂都會(huì)為之發(fā)生改變，未來(lái)將被改變的也不僅僅是藥物，治療糖尿病以及預(yù)防并發(fā)癥的方法都會(huì)隨之更新。

　　目前，為進(jìn)一步明確達(dá)格列凈的有效性和安全性，上市后將或已進(jìn)行一些系列廣泛的醫(yī)學(xué)循證研究，包括心血管風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)研究、癌癥風(fēng)險(xiǎn)研究、肝臟異常和妊娠結(jié)局監(jiān)測(cè)報(bào)告等，將為上市后的達(dá)格列凈提供更高質(zhì)量的臨床使用證據(jù)。