摘要

　　目的/假設(shè)：該研究旨在評估自我血糖監(jiān)測（SMBG）能否優(yōu)化接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者的血糖控制（HbA1c）。

　　方法：該前瞻性、隨機、開放2×2析因設(shè)計研究，從德國糖尿病協(xié)會委員所領(lǐng)導(dǎo)的研究中心招募接受常規(guī)胰島素治療（在應(yīng)用/未應(yīng)用口服降糖藥的基礎(chǔ)上使用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素）的2型糖尿病患者，將其分為SMBG組（SMBG+組，n=151；每周進行一次SMBG，每次監(jiān)測四個時間點的血糖譜）與非SMBG組（SMBG–，n=149）進行對比分析，并對測量后HbA1c結(jié)果傳輸至研究中心組（HbA1c+組，n=158；SMBG–組與SMBG+組各有82例和76例）和未披露結(jié)果組（HbA1c–組，n=142；SMBG–組與SMBG+組各有67例和75例）進行對比分析。研究中受試者的隨機分配由中央辦公室采用按順序編碼的密封信封來進行。研究的主要終點是干預(yù)12個月后與基線相比HbA1c的降幅，次要終點是因血糖/尿糖或HbA1c較高而進行強化治療。研究期間，受試者及其照護者知曉干預(yù)分組情況，但負責(zé)測定HbA1c的實驗室則對受試患者的分組情況并不知情。

　　結(jié)果：各組患者的基線特征并無差異，共計有56例受試者未完成研究。在完成研究的患者中，SMBG+組與SMBG-組患者的HbA1c均由基線的7.3%降至7.0%，降幅分別為0.3%（95%CI：0.1%~0.5%）和0.3%（95%CI：0.2~0.5%），組間差異為0.0%（95%CI：-0.2%~0.2%，P=0.93）。是否將HbA1c檢測結(jié)果反饋至研究中心對患者的血糖控制也無顯著影響（組間差異=0.1%，95%CI：-0.1%~0.4；P=0.28）。此外，隨著尿糖檢測陽性所占百分比、HbA1c濃度及空腹/餐后血糖濃度的增加，強化治療的OR值顯著增加。但是，各干預(yù)組均無重要不良事件發(fā)生。

　　結(jié)論/解釋：雖然每周進行一次SMBG或?qū)bA1c結(jié)果反饋至研究中心能在發(fā)現(xiàn)高血糖時促進強化治療，但卻并不能改善接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者的血糖控制，這提示要想改善血糖控制還需要進行更積極的努力。

　　Diabetologia精選

　　Diabetologia是歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）的官方月刊，影響因子為6.804，分為評論（Commentary）、綜述（Reviews）、爭鳴（Fordebate）、論著（Articles）等欄目，內(nèi)容涉及臨床試驗、流行病學(xué)調(diào)查、遺傳學(xué)研究、胰島研究、代謝學(xué)、病理生理和并發(fā)癥研究等方面。

　　《國際糖尿病》與Diabetologia進行版權(quán)合作，每期精選部分Diabetologia文章進行刊登，以期幫助國內(nèi)臨床醫(yī)生更加方便快捷地獲取糖尿病領(lǐng)域的最新信息。

　　引言

　　自我血糖監(jiān)測（SMBG）與自我尿糖監(jiān)測（SMUG）是評價糖尿病患者血糖控制的工具。自我監(jiān)測能為血糖控制提供有價值的信息，便于醫(yī)生通過追加注射胰島素等補救措施降低高血糖從而改善患者的短期血糖控制情況，通過調(diào)整降糖藥物的應(yīng)用（劑量調(diào)整或加用新藥等）改善患者的長期血糖控制情況。認識機體對膳食不同成分或體力活動的血糖反應(yīng)則有助于幫助實現(xiàn)健康的生活方式。此外，及時發(fā)現(xiàn)低血糖也對良好的血糖控制具有至關(guān)重要的意義。

　　SMBG是1型糖尿病及2型糖尿病患者強化胰島素治療方案的重要組成部分，也是患者教育計劃的重要內(nèi)容。每天進行數(shù)次SMBG有助于及時糾正血糖值，對確保強化胰島素治療的血糖控制質(zhì)量至關(guān)重要。SMBG可能對生活方式干預(yù)、口服降糖藥以及不太復(fù)雜的胰島素治療方案等降糖治療方案的益處并不是特別明顯。雖然有研究表明SMBG能改善血糖控制，甚至可降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率及死亡率，但大多數(shù)研究并未能證實上述相關(guān)性。目前評估特定血糖監(jiān)測策略的隨機對照臨床試驗數(shù)量較少，且其研究結(jié)果并不一致（有的提示兩種SMBG策略并無優(yōu)勢，有的則提示其有顯著優(yōu)勢）。有薈萃分析顯示，接受口服降糖藥治療的2型糖尿病患者從SMBG中的獲益較小。到目前為止，尚無臨床試驗評價采用常規(guī)胰島素治療方案（治療策略中包含胰島素，但未進行急性劑量調(diào)整）的2型糖尿病患者中SMBG的作用。

　　指南推薦，2型糖尿病患者應(yīng)每隔3~6個月測量一次HbA1c以評估其整體血糖控制情況。在1型糖尿病患者中，定期測定HbA1c能有效降低治療1年后的HbA1c濃度，但在2型糖尿病患者中尚未開展相關(guān)研究。

　　該研究旨在確定SMBG（每周一次，每次監(jiān)測四個時間點）及每三個月測量一次HbA1c能否有效改善干預(yù)1年后的血糖控制情況。

　　方法

　　研究方案2002年11月4日，在研究啟動前研究方案得到了喬治-奧古斯特-哥廷根大學(xué)倫理委員會的批準（注冊號：25/7/2002）。因研究涉及德國其他地區(qū)的研究中心，故研究方案也得到了德國其他相應(yīng)地區(qū)倫理委員會的批準。此外，研究獲取了所有受試者的知情同意。研究方案及其進展情況詳見www.clinicaltrials.gov（注冊碼NCT00688363）。

　　研究設(shè)計該研究是一項開放性、隨機、對照、多中心臨床試驗，招募的是接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者。常規(guī)胰島素治療指的是僅應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素（與口服降糖藥聯(lián)用，一般每日注射一次）或預(yù)混胰島素（一般每天注射兩次）。研究采用2×2析因設(shè)計以1:1的比例進行隨機分組，分組情況如下：①開展及不開展SMBG組（SMBG+組和SMBG–組），②在中心實驗室每三個月測量一次HbA1c并將結(jié)果及時反饋至研究中心組HbA1c+組）和未將結(jié)果及時反饋至研究中心組（HbA1c–）（圖1）。

　　研究假設(shè)與終點研究的主要終點是與基線相比干預(yù)12個預(yù)后的HbA1c的降幅，主要假設(shè)是在接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者中，與不進行SMBG相比，每周進行一次四個時間點的血糖監(jiān)測能改善血糖控制；次要假設(shè)是與不將HbA1c測量結(jié)果反饋至研究中心相比，每隔3個月將HbA1c測量結(jié)果反饋至研究中心能改善血糖控制。

　　研究的次要終點包括干預(yù)12個月后的體重、強化降糖治療（口服降糖藥劑量增加或加用新的口服降糖藥，增加胰島素用量以及處方應(yīng)用新型速效胰島素）、因未能控制的高血糖或需要第三方援助的嚴重低血糖而住院。

　　樣本量大小計算假定HbA1c的標準差為1.5%，檢測效力為82%，計算能夠識別兩組間0.5%的HbA1c差異的樣本量大小。結(jié)果顯示，在失訪率達30%的情況下，每組需招募150例患者才能滿足需要的樣本量（105例患者）。根據(jù)實際完成研究的樣本量大?。▓D1）以及標準差（圖2）來推算，該試驗對0.5%的HbA1c差異的檢測效力為90%。

　　患者招募、入選及排除標準研究于2003年2月~2007年9月入選根據(jù)ADA/WHO標準診斷的、接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者。參與該研究的各研究中心均由德國糖尿病協(xié)會委員所領(lǐng)導(dǎo)，并按照協(xié)會發(fā)布的2型糖尿病治療指南實施臨床診療。所入選的受試者中年齡最小的為40歲，BMI最低為20kg/m2。若患者存在下述情況則被排除在外：肝酶>正常上限的兩倍，血肌酐>115μmol/L，伴有胃腸道疾病癥狀或病史，患者未能滿足或遵循研究方案的要求，懷疑或確實存在酒精/藥物濫用，在過去3個月曾參加過其他臨床試驗，整體健康狀況不穩(wěn)定，正接受強化胰島素治療（即每天至少注射應(yīng)用三次速效胰島素）或自我血糖監(jiān)測頻率相對過于頻繁（每周實施每次監(jiān)測四個時間點的血糖監(jiān)測的次數(shù)超過1次或每天自測尿糖的次數(shù)超過1次）。

　　研究相關(guān)流程基線時，根據(jù)患者的病史及體格檢查（包括身高、體重、BMI、腰圍、臀圍及血壓等）情況對其進行篩選，確定是否符合入選標準。采集受試者的血樣，測定HbA1c及血脂相關(guān)變量。

　　采用內(nèi)含SMBG分組及HbA1c組情況的密封信封將患者隨機分組。其中根據(jù)是否進行SMBG對患者進行一級隨機分組，然后再根據(jù)是否及時向研究中心反饋HbA1c測量結(jié)果進行二級隨機分組。對所有患者均就每天應(yīng)如何進行尿糖自我監(jiān)測進行培訓(xùn)，并推薦最好在早餐后實施。隨機分配至SMBG+組的患者接受如何使用手持式自我監(jiān)測設(shè)備（德國拜耳公司生產(chǎn)的Ascensiaelite血糖儀）的培訓(xùn)，于研究期間每周監(jiān)測一次血糖，每次于當天的早7點（空腹狀態(tài)）、餐后1~2小時（約早9點）、午飯前（約11點）及下午茶后（約下午4點）檢測血糖。研究期間，研究者負責(zé)向受試患者提供專門設(shè)計的小冊子以方便其進行血糖監(jiān)測結(jié)果的記錄，并要求所有受試患者在研究的第3個月、第6個月、第9個月及第12個月定期到研究中心隨診，記錄其人體測量學(xué)指標及生命體征，采集血樣測量HbA1c。同時，研究者會根據(jù)小冊子上記錄的血糖及尿糖自我監(jiān)測情況確定患者對研究方案的依從性，并指導(dǎo)患者調(diào)整降糖治療方案。此外，研究期間還要記錄受試患者在研究開始之前三個月內(nèi)的降糖藥應(yīng)用/調(diào)整情況或任何可能對現(xiàn)有血糖控制情況產(chǎn)生影響的藥物調(diào)整情況，詳細記錄其所用的藥物及處方劑量，從而篩查出那些接受了強化降糖治療或降階梯治療的患者。

　　實驗室檢測采用全自動高效液相色譜分析法（德國Bio-RAD公司Diamat）測定HbA1c，正常參考值范圍為4.0%~6.2%（20.2mmol/mol~44.3mmol/mol）。

　　退出及可評估的人群因在研究開始的早期階段就退出的患者無法進行有意義的分析，故只有那些至少進行了為期9個月隨訪的患者才被視為是可評估的人群。

　　數(shù)據(jù)分析以病例報告的形式收集所有數(shù)據(jù)，并將其錄入至數(shù)據(jù)庫中兩次，檢查兩次間的差異并在必要時對錄入結(jié)果進行修改。為評估血糖控制指標（尿糖陽性的百分比、目前的HbA1c、SMBG所測的空腹/餐后血糖濃度）之間的潛在相關(guān)性，研究對按照研究方案實施了相應(yīng)血糖測量的患者之結(jié)果進行五分位。

　　統(tǒng)計分析研究采用意向性治療分析，并對退出者與整體人群進行對比分析；采用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）填補HbA1c的缺失值。根據(jù)實驗分組情況詳細描述整個分析人群的基線特征，根據(jù)變量的分布情況，其結(jié)果分別以頻數(shù)、百分比、均值±標準差（SD）、均數(shù)和四分位距來表示。分類變量、正態(tài)分布的連續(xù)變量及非正態(tài)分布的連續(xù)變量的組間比較則分別采用Fisher's精確檢驗、t檢驗和秩和檢驗來進行。

　　校正協(xié)變量基線HbA1c后，采用雙因素方差分析法以SMBG（+或-）及HbA1c信息反饋情況（+或-）為自變量，以基線HbA1c為協(xié)變量，對干預(yù)12個月后HbA1c的降幅進行初步分析。

　　根據(jù)SMBG及隨訪情況對次要終點（強化降糖治療）進行分析，并通過總結(jié)第2次（第3個月）及第5次（第12個月）隨訪時發(fā)生治療變化的概率進行更詳細的分析。但是，研究并未對基線時的治療變化情況進行分析，這主要是因為當時的潛在治療變化與研究本身沒有關(guān)系。采用廣義Logistic回歸模型校正重復(fù)測量后估算強化治療的發(fā)生概率，應(yīng)用廣義線性混合模型采用協(xié)方差模式校正每位患者不同次隨訪時的重復(fù)測量后對二項式結(jié)局（治療強化及弱化）進行分析。研究采用的是復(fù)合對稱的協(xié)方差模式結(jié)構(gòu)。固定效應(yīng)模型中納入的變量有SMBG（+或-）、HbA1c信息反饋情況（+或-）及隨訪時間，并將描述每次隨訪時血糖控制情況的時間依賴性協(xié)變量（尿糖陽性的百分比、目前的HbA1c、SMBG所測的空腹血糖及餐后血糖濃度）也納入至固定效應(yīng)模型中，以評估其與強化治療的相關(guān)性。采用廣義Logistic回歸模型計算與血糖控制最好的參照組相比的其他各組患者的OR值及95%CI。

　　所有統(tǒng)計分析均采用SAS9.2TS2M0進行雙側(cè)檢驗，P<0.05被視為有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

　　結(jié)果

　　受試患者的基線特征SMBG+組與SMBG-組患者的基線特征非常匹配（表1）。受試患者中每天注射兩次預(yù)混胰島素制劑的患者略超過一半，其余都采用的是基礎(chǔ)胰島素與口服降糖藥聯(lián)用的治療方案。在研究開始之前，所有患者均每個月進行一次SMBG以了解血糖控制情況，大多數(shù)患者已經(jīng)養(yǎng)成了自我監(jiān)測尿糖的良好習(xí)慣。

　　退出及可評估人群研究期間退出患者的數(shù)量及原因見圖1。共計有56例患者失訪，有244例患者完成研究。與完成研究的受試患者相比，失訪者的年齡更大（69歲vs.65歲）、平均HbA1c更高（8.0%vs.7.3%）、因高血糖住院者的比例更高（9.8%vs.2.9%）。在完成研究的受試者中，SMBG+組與SMBG-組分別有119例和125例，HbA1c+組與HbA1c-組分別有134例和110例。

　　對自我血糖監(jiān)測策略的依從性SMBG+組及SMBG-組患者中堅持每三個月進行一次尿糖監(jiān)測的患者比例分別為90.7%~91.6%和96.6%~98.4%，SMUG的應(yīng)用率分別為95.7%~98.3%和6.5%~8.1%。此外，在測量結(jié)果未反饋至研究中心的HbA1c–組患者中，有很大一部分患者的自我HbA1c監(jiān)測結(jié)果并非來源于中心試驗室（表2）。

　　SMBG對HbA1c的影響受試患者基線與第12個月時的HbA1c見圖2，SMBG+組與SMBG-組患者的HbA1c值見圖2a和圖2b。研究結(jié)束時，SMBG+組與SMBG-組患者的HbA1c均有所改善，由基線的7.3%降至7.0%，降幅分別為0.3%（0.1%~0.5%）和0.3%（0.2%~0.5%）。兩組間的HbA1c降幅并無顯著差異（組間差異=0.0%，95%CI：-0.2%~0.2%；P=0.93）。對基線HbA1c>8.0%患者的事后亞組分析顯示，SMBG干預(yù)12個月并不能改善其HbA1c（P=0.78）及空腹/餐后血糖。此外，是否將HbA1c結(jié)果反饋至研究中心對受試患者與基線相比干預(yù)12個月時的HbA1c降幅也無顯著影響，HbA1c+組與HbA1c-組的組間差異為0.1%（95%CI：-0.1%~0.4%，P=0.28）（圖2c，2d）。

　　不同自我監(jiān)測組降糖治療的變化情況在整個研究期間，經(jīng)常出現(xiàn)需要進一步強化降糖治療的情況。在研究的前三個月，HbA1c的降低最為顯著，故研究者記錄了此段時間內(nèi)受試患者的大多數(shù)降糖治療方案的調(diào)整情況（圖2）。

　　不同血糖控制指標測量結(jié)果相對應(yīng)的強化降糖治療發(fā)生概率詳見圖3。SMUG組患者中，HbA1c、空腹/餐后血糖濃度的變化情況相似。此外，與多次測量血糖水平均較低相比，測量發(fā)現(xiàn)血糖水平增高更易促使患者接受強化治療。但是，研究期間強化治療的實際實施情況并不容樂觀。即使是血糖水平位于最高五分位距組（如HbA1c≥8.0%）的患者，其強化治療的絕對概率最多也只有44.2%。

　　討論

　　該研究結(jié)果表明，在接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者中，SMBG（每周一次，每次監(jiān)測四個時間點）干預(yù)12個月并不能改善患者的血糖控制（HbA1c）。這提示，雖然每三個月測量并審查一次HbA1c能優(yōu)化1型糖尿病患者的血糖控制，但對接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者而言卻不是一種優(yōu)化血糖控制的有效手段。只有當自我監(jiān)測所得的血糖值超出了治療目標值促使我們及時調(diào)整治療措施以改善血糖控制時，SMBG才有望改善上述患者的HbA1c。此外，研究顯示，接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者經(jīng)常需要強化治療（圖3），即使在那些僅檢測了尿糖的患者中也是如此。在這些患者中，SMUG能為改善血糖控制提供有價值的線索，但與SMBG聯(lián)用則無法使其血糖控制得到進一步的改善。與之相似，在由常規(guī)胰島素治療轉(zhuǎn)換為強化胰島素治療的1型糖尿病患者中，與不進行自我監(jiān)測相比，SMUG有助于改善血糖控制。

　　每三個月測量一次HbA1c對血糖控制并無影響（圖2），這可能在一定程度上與很大一部分隨機分配至HbA1c-組的患者未能嚴格遵守研究方案（其HbA1c結(jié)果并非由中心實驗室而是通過其他途徑測量得來）有關(guān)。因此，在這種情況下，每三個月測量一次HbA1c當然難以獲得有意義的結(jié)論。

　　SMBG未能改善血糖控制的一個可能原因是，與既往研究中每天兩次注射應(yīng)用預(yù)混胰島素或聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素與口服降糖藥的患者相比，該研究中接受常規(guī)胰島素治療的患者的整體代謝控制情況相對較好。一般來說，常規(guī)胰島素治療很難使HbA1c降至6.5%。該研究對受試患者沒有設(shè)立HbA1c下限，對那些已經(jīng)達到了良好血糖控制的患者而言，SMBG不能改善其HbA1c也是可以理解的。因此，研究中SMBG未能改善血糖控制可能在一定程度上與患者的特征及我們的研究方案有關(guān)。該研究的結(jié)果與既往一些研究的結(jié)果相一致。后者顯示，在接受常規(guī)或多次胰島素注射治療的患者中，進行或不進行胰島素劑量的自我調(diào)整對血糖控制情況并無顯著影響。此外，在降壓治療領(lǐng)域也有類似的報道。

　　該研究不僅評估了患者最終血糖控制（HbA1c）的變化情況，還評估了改善血糖控制所采取的行動或措施。研究期間降糖治療頻率的改變提示，研究者已經(jīng)努力根據(jù)德國指南推薦的控制目標來優(yōu)化血糖控制。在監(jiān)測結(jié)果提示血糖水平較高時，強化治療的可能性增加，這提示醫(yī)生對測量結(jié)果所提示的信息作出了相應(yīng)的反應(yīng)。但是，即使是代謝控制處于最低五分位距組的患者，他們進行強化降糖治療的絕對概率也不足50%。研究期間受試患者的低血糖發(fā)生率相對較低，這提示低血糖并不是影響強化治療實施的主要障礙。此外，該研究的結(jié)果實際上反映了一些有關(guān)強化降糖治療的“臨床慣性”——前三個月內(nèi)強化降糖治療的發(fā)生概率為20%~30%。但是，研究第3個月~第12個月受試患者的HbA1c仍然相對穩(wěn)定地維持在7.0%左右（圖2），這提示研究中所采取的改善血糖控制的措施（主要是增加胰島素劑量），尚不足以對HbA1c產(chǎn)生影響。究其原因，可能在一定程度上與患者的糖尿病發(fā)生了進展有關(guān)。

　　盡管該研究的結(jié)果顯示SMBG未能改善血糖控制，但也并不排除“SMBG對其他人群（如開始治療時HbA1c較高、應(yīng)用其他自我監(jiān)測策略或其他治療方案的患者）而言是改善血糖控制的有效輔助手段。其他研究已經(jīng)在接受飲食干預(yù)或其他口服降糖藥治療的2型糖尿病患者中得到了與該研究類似的結(jié)果。

　　綜上可見，自我監(jiān)測發(fā)現(xiàn)高血糖有助于促進接受常規(guī)胰島素治療的2型糖尿病患者開始強化治療。但是，目前來說，我們可采取的強化血糖控制措施還是太少，通常不足以對HbA1c造成顯著的影響。因此，該研究為我們在未來的臨床試驗及臨床實踐中應(yīng)如何更有效地利用SMBG改善血糖控制提供了有價值的線索。