胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑已成為2型糖尿病藥物治療的重要組成部分。GLP-1受體廣泛分布于人體各種器官，包括胰島β和α細胞、胃腸道、腦、心血管等。在空腹狀態(tài)下，GLP-1受體激動劑主要通過葡萄糖依賴性促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌降低血糖。在餐后，GLP-1受體激動劑的降糖效果主要來源于延遲胃排空，從而減緩葡萄糖進入血液循環(huán)。
長短效GLP-1受體激動劑的作用機制差異
GLP-1受體激動劑分為短效和長效兩大類。短效制劑比如艾塞那肽和利司那肽每日一至兩次皮下注射，注射后藥物在體內(nèi)的半衰期為2小時左右，藥物的暴露時間約為6～7h，這種間斷的暴露使短效制劑主要作用于餐后。長效制劑如艾塞那肽周制劑、利拉魯肽，通過緩慢吸收使機體持續(xù)暴露于藥物。正是這種藥代動力學上的差別，導致長短效制劑在作用機制上存在差異（圖1）。
圖1.長短效GLP-1受體激動劑在餐后的作用機制
可以看到短效GLP-1受體激動劑和長效GLP-1受體激動劑在作用機制上最大的差異在于對胃排空及胃蠕動的影響，另外在餐后的胰島素分泌上也有所不同。
在小鼠中使用短效的艾塞那肽和長效的利拉魯肽進行對比，我們發(fā)現(xiàn)第1天時，無論利拉魯肽還是艾塞那肽均顯著延緩小鼠的胃排空。但第14天時，長效的利拉魯肽對小鼠胃排空的影響幾乎消失，而短效的艾塞那肽對小鼠胃排空的影響并無減弱。
在人體中對比短效的利司那肽和長效的利拉魯肽的研究中顯示，經(jīng)過28天的治療，在進餐刺激后，利拉魯肽組胰島素分泌較基線略微增加，而利司那肽組餐后胰島素分泌較基線明顯下降。這可能與短效GLP-1受體激動劑延緩胃排空后，餐后糖負荷降低有關。
長效制劑之所以會削弱延遲胃排空效應，是由于持續(xù)藥物暴露導致的快速耐受。GLP-1主要通過抑制迷走神經(jīng)延緩胃排空，迷走神經(jīng)對持續(xù)GLP-1暴露的適應導致上述快速耐受現(xiàn)象，使長效制劑延遲胃排空能力弱于短效制劑。因此短效制劑降低餐后血糖的效果較強，同時節(jié)約餐后胰島素的分泌。而長效制劑因為體內(nèi)暴露時間長，因此降低空腹血糖的效果較強，因為長效制劑對胃排空的影響較弱，與短效制劑相比其胃腸道的副作用也相應較輕。
頭對頭比較艾塞那肽一天兩次和艾塞那肽周制劑的研究結果驗證了以上的這些結論：短效制劑延遲胃排空的效果明顯優(yōu)于長效制劑，降低餐后2h血糖效果優(yōu)于長效制劑。而長效制劑在控制空腹血糖和胃腸道副反應方面優(yōu)于短效制劑。
長短效GLP-1受體激動劑差異的臨床意義
短效GLP-1受體激動劑對餐后血糖的降低作用使其成為控制餐后高血壓的有力武器，因此又被稱為餐時GLP-1受體激動劑。反之，長效制劑則被稱為非餐時GLP-1受體激動劑。基于兩者不同的作用機制和臨床效果，應根據(jù)患者個體情況選擇不同制劑。
對HbA1c升高主要由餐后高血糖所導致的患者，特別是對減輕體重有確切要求者，可選用短效GLP-1受體激動劑與其他藥物聯(lián)合應用。短效制劑不僅可與二甲雙胍、磺脲類等口服藥物聯(lián)用，在國外還可與基礎胰島素聯(lián)合使用。與基礎胰島素聯(lián)用時，不僅可有效控制餐后血糖，還能克服胰島素導致的增重趨勢，并避免應用餐時胰島素時的低血糖風險。
當患者的依從性和消化道反應是實施治療的主要障礙時可考慮使用長效制劑。同時長效制劑相對短效制劑，胃腸道不良反應較輕，對不能耐受短效制劑患者，也不失為一種選擇。
總之，短效和長效GLP-1受體激動劑由于藥代動力學的不同，作用機制有所不同，導致降糖作用各有側(cè)重。2型糖尿病治療越來越強調(diào)以患者為中心，采取個體化治療措施，不同制劑的GLP-1受體激動劑可以滿足不同特征糖尿病患者的需求。2014年初發(fā)布的《基于胰高血糖素肽1降糖藥物的臨床應用共識》也指出長短效GLP-1受體激動劑為我國2型糖尿病患者降糖治療提供了新的選擇。
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健客價： ￥21清熱解毒，消腫止痛。用于臟腑蘊熱，頭痛目赤，口鼻生瘡，濕熱帶下，瘡癤腫痛。
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