編者按

　　降糖藥物的心血管安全性是近年來關注的熱點，在第七屆肥胖與糖尿病論壇上，專門設立了“新型降糖藥物的心血管終點研究——起源與展望”專題研討會。來自西京醫(yī)院的姬秋和教授發(fā)表了精彩報告，主要內(nèi)容如下。

　　西京醫(yī)院姬秋和

　　1降低心血管風險是糖尿病管理的重要內(nèi)容

　　2型糖尿病患病率日益增高，其危害不容忽視。目前，全球范圍內(nèi)糖尿病患者數(shù)量已達3.87億。預計到2035年這一數(shù)字將進一步增加至5.92億。糖尿病對人群的主要危害在于其可增加心血管風險。數(shù)據(jù)顯示，65歲以上糖尿病患者中，至少68%的人死于心臟疾病。糖尿病患者的心臟病及卒中風險均較非糖尿病者高兩倍以上。因此，降低心血管風險是糖尿病管理的一個主要關注點。

　　2型糖尿病較常見的心血管風險因素包括：高血糖、高血壓、血脂異常及肥胖。隨著合并危險因素數(shù)量的增加，糖尿病患者的心血管死亡風險顯著增高。因此，要想降低2型糖尿病患者的心血管風險，有必要對上述危險因素進行積極干預。

　　2降糖治療的心血管獲益和安全性

　　強化降糖的心血管獲益仍存爭議

　　雖然HbA1c水平下降與降低微血管及大血管風險相關，但既往開展的常規(guī)降糖與強化降糖對2型糖尿病心血管終點影響的大型臨床研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE及VADT研究）結(jié)果并不一致。仔細分析不難發(fā)現(xiàn)，這可能與上述研究中患者的基線心血管風險及治療時間存在差異有關（圖1）。迄今為止，尚無前瞻性研究支持強化降糖治療可降低2型糖尿病患者的死亡率。就心血管風險而言，雖有大型研究證實了強化降糖在微血管并發(fā)癥方面的獲益，但這些研究對大血管結(jié)局的影響結(jié)果并不一致。對上述研究的薈萃分析顯示，強化降糖能為患者帶來大血管風險方面的適度獲益?？偟膩碚f，強化降糖的心血管獲益仍有待進一步研究與確定。

　　降糖新藥的心血管監(jiān)管要求

　　鑒于既往有些降糖藥物（如甲苯磺丁脲）在上市后應用過程中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)可增加心血管風險，有些藥物（如磺脲類）的心血管安全性也遭受顧慮，為確保降糖新藥的心血管安全性，美國藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）要求新藥需提供心血管終點研究數(shù)據(jù)。FDA要求根據(jù)設計良好的研究的薈萃分析結(jié)果確定是否進一步開展上市后心血管終點研究。若藥物心血管風險比（HR）的雙側(cè)95%可信區(qū)間（CI）上限<1.3，一般無需開展上市后心血管終點研究；若HR雙側(cè)95%CI的上限在1.3~1.8范圍內(nèi)，則需要開展上市后心血管終點研究作進一步確證；若HR雙側(cè)95%CI的上限>1.8則被視為缺乏足夠的安全數(shù)據(jù)，不予獲批上市。

　　評估2型糖尿病新藥的心血管安全性和獲益

　　回顧目前已經(jīng)完成和正在進行的評估2型糖尿病新藥（DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑及SGLT2抑制劑）心血管安全性及潛在降低心血管風險作用的研究可見：①DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑已發(fā)布的心血管安全性試驗總體結(jié)果呈現(xiàn)中性（圖2）。具體來說，已經(jīng)完成的DPP-4抑制劑（沙格列汀、阿格列汀及西格列汀）的心血管安全性研究（SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS）結(jié)果均呈中性，HR分別為1.0（95%CI：0.89~1.12）、0.96（95%CI：UL≤1.16）和0.98（95%CI：0.88~1.09）。已經(jīng)完成的GLP-1受體激動劑利司那肽的ELIXA研究結(jié)果呈中性（HR=1.02，95%CI：0.89~1.17）；有關利拉魯肽的LEADER研究已完成，結(jié)果將在2016年美國糖尿病協(xié)會（ADA）年會上發(fā)布。

　　②SGLT2抑制劑恩格列凈被證實可降低心血管風險。SGLT2抑制劑恩格列凈是目前唯一被證實可降低心血管風險的降糖藥物。EMPA-REGOUTCOME研究顯示，恩格列凈可使因心衰住院、心血管死亡及全因死亡風險分別降低35%、38%和32%。

　　回顧過去，既往心血管安全性研究尚無法滿足很多臨床需求。首先，大多數(shù)僅采用安慰劑對照而未設置活性對照藥物；其次，大多數(shù)研究入選的2型糖尿病患者病程較長。此外，既往尚缺乏具有充分效力的針對磺脲類藥物心血管風險的頭對頭心血管終點研究。最后，既往降糖藥物的心血管安全性研究未將腎臟安全性納入考慮范圍。

　　因此，未來有必要進一步開展具有充分效力的頭對頭心血管終點研究，研究2型糖尿病早期患者接受長期治療的心血管安全性及潛在心血管保護作用。鑒于腎臟和心血管疾病在糖尿病患者中存在聯(lián)系，未來非常有必要將降糖藥物的腎臟安全性納入考慮范圍。

　　正在進行的利格列汀心血管安全性的臨床試驗（CAROLINA和CARMELINA）結(jié)果令人期待。其中，CAROLINA研究是首項針對利格列汀與活性對照藥物格列美脲的頭對頭心血管終點研究，具備檢出心血管事件差異的充分效力。CARMELINA則是基于FDA及EMA要求、在8000余例患者中開展的利格列汀與安慰劑相比較的長期研究，首次在一項研究中同時評估了DPP-4抑制劑的心血管安全性及腎臟安全性。另外，CAROLINA研究人群有別于其他已完成的心血管安全性研究，其糖尿病患者相對病程更短，血糖控制情況相對更好，更少合并心肌梗死病史、接受胰島素及TZD類藥物治療者比例更少?？偟膩碚f，上述兩項研究涉及獨特，結(jié)果令人期待。

　　小結(jié)

　　既往大型前瞻性研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT）顯示，強化降糖對心血管獲益的結(jié)果并不一致。為確保降糖新藥的心血管安全性，F(xiàn)DA要求對降糖新藥物開展心血管結(jié)局試驗。已完成的腸促胰素類藥物的心血管結(jié)局試驗（SAVOR、EXAMINE、TECOS、ELIXA）顯示，心血管總體安全性呈中性結(jié)果。正在進行的心血管結(jié)局試驗（CAROLINA、CARMELINA）設計獨特，結(jié)果令人期待。已完成的EMPA-REGOUTCOME研究顯示SGLT2抑制劑藥物恩格列凈是目前唯一一個被證實可降低心血管風險的降糖藥物，具有里程碑式的意義。