2016年3月19日，在第七屆肥胖與糖尿病論壇上，來自南京軍區(qū)福州總醫(yī)院徐向進教授針對糖尿病視網膜病變的藥物治療發(fā)表了精彩演講，我刊特邀徐教授就這一話題撰文。

　　一DR的流行病學

　　糖尿病并發(fā)癥主要包括大血管病變和微血管病變兩大類，其中糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病高度特異性的微血管并發(fā)癥。糖尿病視網膜病變發(fā)病率高，糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT）對1型糖尿病患者隨訪最長達15年，其中75%的患者存在DR；在另一項美國威斯康辛視網膜病變的流行病學研究中，對年齡在30歲以前發(fā)病并使用胰島素治療的1210例患者調查發(fā)現，有71%發(fā)生DR。在全球糖尿病患者中，任一視網膜病變的患病率為34.6%，增殖性糖尿病視網膜病變的患病率為6.96%，黃斑變性的患病率為6.81%。中國流行病學調查顯示，DR患病率在24.7%~37.5%，其中增殖性糖尿病視網膜病變患病率在3.3%~7.4%。DR已成為20~64歲年齡段（即工作年齡段）成人最主要的致盲原因，對生活造成很大影響。

　　二DR的發(fā)病機制

　　DR的基本病理改變在于血-視網膜屏障（BRB）破壞。DR隨慢性高血糖而進展，慢性高血糖會引起氧化應激及炎癥反應，造成炎癥因子、生長因子水平升高及血管通透性增加，誘發(fā)周細胞分離及視網膜毛細血管緊密聯結蛋白結構改變。而周細胞與緊密聯結結構及血管通透性密切相關，因此周細胞丟失和緊密聯結蛋白結構改變會引起微血管損傷，如BRB破壞，導致血管完整性下降、血管通透性增加、白細胞、血漿和血液滲出增多、局部缺血加重，黃斑區(qū)基底膜增厚等一系列微循環(huán)障礙的病理改變。臨床表現為：非增殖期DR眼底可見微動脈瘤、片狀出血及硬性滲出等多種病理改變，DR由非增殖期發(fā)展到增殖期時，還可出現新生血管生成及牽引性視網膜脫離，并致使視力下降，最終失明。

　　DR的發(fā)生與血-視網膜屏障(BRB)關系密切。生理情況下，BRB發(fā)揮屏障作用，使神經視網膜與血液、視網膜組織液與脈絡膜組織液相分離，避免血液中某些有害成分（如免疫復合物、淋巴毒素等）對視網膜的侵害。它不僅對血液成分具有選擇通透性，還能通過主動運輸清除視網膜組織中的代謝產物。病理情況下，如缺氧、血漿滲透壓改變及某些化學物質可能破壞屏障的結構和功能。

　　作為DR病理改變的基礎，如何準確評價BRB的通透性十分重要。后玻璃體穿透率（PVPR）為一種評價BRB完整性及滲透力的可靠指標。

　　三DR的診斷和篩查

　　1.DR的分型

　　DR分為非增殖型（NPDR）和增殖型（PDR)，包括I期輕度非增生期、Ⅱ期中度非增生期、Ⅲ期重度非增生期；Ⅳ期增生早期、V期纖維增生期、Ⅵ期增生晚期。DR危害巨大，但在非增殖期和黃斑水腫早期卻可能并不出現臨床癥狀，不易引起患者注意。加之2型糖尿病病程長，患者在確診前普遍存在數年隱性糖尿病時期，診斷糖尿病時存在DR的風險已經很高，因此，盡早進行眼底篩查，早診斷、早治療對預防DR進展至失明有重要意義。

　　2.DR的篩查

　　對于1型糖尿病患者而言，若在青春期前或青春期發(fā)病，可以在12歲時開始進行眼底篩查；若在青春期后發(fā)病，一旦確診即應進行眼底篩查，二者隨訪頻率均為每年1次。對于2型糖尿病患者而言，無論發(fā)病時年齡幾許，一旦確診，即應進行眼底篩查，隨訪頻率每年1次。研究顯示，2型糖尿病患者每年一次眼底檢查可使失明發(fā)生率降低94.4%。

　　3.DR的評估指標

　　全身檢查項目：

　　糖尿病病程、血糖、HbA1c、血脂、血壓、體重、尿蛋白、用藥史以及合并病史（腎臟疾病、高血壓、血脂以及妊娠眼病史）；

　　眼部?？频脑u估指標：

　　包括視力、眼壓、房角、眼底；對眼底進行DR診斷和臨床分期，對DR合并周圍視網膜與玻璃體同時檢查，觀察是否存在玻璃體積血、視網膜牽拉、牽拉性視網膜脫離；視網膜新生血管情況以及是否存在黃斑水腫也是重要的評估內容。

　　除了免散瞳眼底照相以外，其他DR診斷方法有：裂隙燈顯微鏡檢查、散瞳眼底照相、熒光素眼底血管造影、相干光斷層掃描以及眼部超聲檢查，每種檢查在DR診斷方面各有優(yōu)點和缺陷，可根據不同情況和眼底檢查方法特點選擇篩查手段。

　　四DR的治療

　　1.DR治療原則

　　在糖尿病視網膜病變治療方面，首先應了解容易發(fā)生糖尿病的危險因素有哪些。其中，可以干預的危險因素有高血壓、高血糖、血脂紊亂、冠心病以及糖尿病腎臟疾病，而不可干預的因素有糖尿病病程以及妊娠期間罹患糖尿病。

　　降糖、降壓、降脂等基礎治療應貫穿DR治療始終。除基礎治療之外，DR治療還應包括針對DR的特異性治療。一旦發(fā)生輕度NPDR，就應開始特異性治療，通過改善微循環(huán)來保護血-視網膜屏障，延緩疾病進展；若到重度NPDR時期才開始治療，就只能選擇激光光凝、球內注射血管內皮生長因子（VEGF）和玻璃體切除等眼科手術治療了。這時，患者的生活質量將受到較大影響。所以，在DR早期，通過保護血-視網膜屏障、改善微循環(huán)能達到事半功倍的治療效果。

　　2.羥苯磺酸鈣

　　羥苯磺酸鈣在DR治療中應用已久，并獲得了許多臨床證據的支持。羥苯磺酸鈣對DR發(fā)生發(fā)展的機制鏈有多重保護作用。研究表明，羥苯磺酸鈣可降低細胞因子表達，減少周細胞丟失，改善視網膜緊密聯結蛋白結構，進而保護微血管結構，維持血-視網膜屏障（BRB）穩(wěn)態(tài)，減少BRB破壞。通過上述作用降低血管通透性及血管滲漏，達到改善DR眼底病變、延緩DR進展和改善視力的目的。

　　多項研究為羥苯磺酸鈣的作用提供了證據支持。2006年，RibeiroML教授等開展了一項RCT研究，納入194例2型糖尿病合并早期DR患者，年齡40~75歲，平均糖尿病病程6.68~6.94年，應用安慰劑或羥苯磺酸鈣2000mg/d治療24個月。研究結果顯示，羥苯磺酸鈣組后玻璃體穿透率（PVPR）明顯低于安慰劑組，提示早期DR患者長期應用羥苯磺酸鈣可顯著降低血管通透性，穩(wěn)定BRB，延緩DR進展。在不同血糖控制水平的不同亞組中，羥苯磺酸鈣較安慰劑仍可顯著改善PVPR，提示羥苯磺酸鈣對PVPR的改善作用獨立于血糖控制。研究同時顯示，長期應用羥苯磺酸鈣可顯著延緩眼底微動脈瘤生成并減少出血，顯著改善DR分級水平。我國2015年一項薈萃分析研究顯示，羥苯磺酸鈣還可以改善DR患者視力敏銳度。該研究納入8項RCTs，552例非增殖性DR患者平均年齡47.28~59.19歲，平均病程3.6~15.5年，其中306例患者應用羥苯磺酸鈣治療，平均劑量500~2000mg/d，結果顯示，羥苯磺酸鈣可顯著改善視力敏銳度（P=0.02）。

　　3.血管內皮生長因子

　　血管內皮生長因子（VEGF）是參與黃斑水腫（DME）病生理過程的一個重要分子，缺氧、高血糖可能導致VEGF上調，進而引起滲漏，血管增殖等病理過程。大量證據顯示了抗VEGF治療在DR中的療效，四種抗VEGF制劑（雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普）均在DR治療中取得滿意效果。

　　在安全性方面，雷珠單抗治療最常見的眼部嚴重不良反應包括眼內炎和眼內壓升高，其中眼內炎發(fā)生率很低，發(fā)生眼內壓升高的比例與激光治療相當。

　　4.激素治療

　　激素治療短期內視力效果優(yōu)于激光治療。一項隨機對照研究對比了曲安奈德和激光治療DME的療效，治療4個月，曲安奈德4mg組獲得最佳的視力，治療2年，激光治療組獲得最佳視力療效。對于激光無效的難治性DR，激素治療可以獲得療效收益。激素治療的維持期較長。曲安奈德的半衰期大約為18.6天，可測量濃度可以維持長達3個月(93±28天)。兩項薈萃分析用于比較貝伐單抗與曲安奈德治療DME的療效，單次注射曲安奈德/貝伐單抗后3個月時，曲安奈德組顯示更好的視力療效。曲安奈德的效果持續(xù)時間更長，一針曲安奈德相當于3針貝伐單抗治療，且球內注射相關不良事件風險降低。曲安奈德聯合貝伐單抗治療單次注射后的療效維持期更長，可以持續(xù)到注射后16周。激素治療的主要并發(fā)癥為眼壓升高和白內障。

　　5.激光光凝治療

　　激光光凝治療用于重度非增殖期和增殖期視網膜病變患者可降低失明率，減少新生血管產生，延緩病情發(fā)展，方法包括局部光凝治療、全視網膜光凝治療(PRP)。其優(yōu)勢在于可阻止或改善視力喪失，缺陷為對恢復視力作用有限，可出現疼痛、視物模糊、視野縮?。ㄓ喙馐軗p），甚至視力惡化，使生活質量受到影響（如無法開車、夜視障礙等）。

　　總之，在DR早期進行藥物干預阻止或減緩其進展更為重要。