編者按：

　　糖尿病下肢動(dòng)脈病變（LEAD）具有起病隱匿、癥狀不明顯、進(jìn)展快、多節(jié)段分布、手術(shù)效果差、截肢和死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響糖尿病患者的健康狀況。目前我國(guó)糖尿病LEAD亟待規(guī)范化治療。在中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)第四屆學(xué)術(shù)會(huì)議暨新疆維吾爾自治區(qū)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)2016年年會(huì)上，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院楊兵全教授從創(chuàng)面愈合機(jī)制出發(fā)，詳細(xì)介紹了糖尿病足潰瘍分子機(jī)制，并描述了我國(guó)目前的糖尿病周圍血管病變特點(diǎn)和治療現(xiàn)狀，并就前列地爾的藥理機(jī)制和藥效做了詳細(xì)介紹。

　　創(chuàng)面愈合的病理生理過(guò)程和分子機(jī)制

　　創(chuàng)面愈合的病理生理過(guò)程包括止血、炎癥反應(yīng)、增生、重塑四個(gè)階段。第一階段血管收縮，血小板聚集、血栓形成；第二階段白細(xì)胞浸潤(rùn)，形成炎癥，控制感染；第三階段肉芽組織、纖維組織、血管、上皮增生，細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白合成；第四階段膠原纖維交錯(cuò)排列，傷口收縮，疤痕成熟。

　　與急性愈合相比，慢性愈合存在感染、生物薄膜形成；表皮增生、上皮形成停止；慢性炎癥；成纖維細(xì)胞衰老；血管再生受損；纖維蛋白袖、氧屏障形成；基質(zhì)金屬蛋白酶升高等異?，F(xiàn)象。

　　糖尿病足潰瘍的分子機(jī)制

　　糖尿病具有高血糖、慢性炎癥、微循環(huán)/循環(huán)功能障礙、缺氧、自主神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)病變、神經(jīng)肽信號(hào)功能受損等特點(diǎn)，通過(guò)炎癥反應(yīng)階段大量的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、巨噬細(xì)胞表型改變、增多的促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，增生階段內(nèi)皮機(jī)能障礙、血管形成缺陷、成纖維細(xì)胞增生和遷移水平下降，角蛋白分化遷移水平下降、生長(zhǎng)因子作用水平下降、重塑過(guò)程中基質(zhì)金屬蛋白酶升高而影響創(chuàng)面愈合。

　　多種生物因子表達(dá)水平的改變影響糖尿病足潰瘍愈合。其中較重要的改變概括如下：PDGF降低，影響傷口愈合過(guò)程，減少骨折愈合；KGF降低，愈合速率下降；IL-8升高，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，延續(xù)炎癥狀態(tài)；mir-146降低，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，延續(xù)炎癥狀態(tài)；SDF-1α降低，降低愈合速度，血管生成缺陷；MMP升高，異常的ECM分解，可能的TGF1β降解；Hif1-α降低，可能的血管生成缺陷；RANKL升高，受影響的RANKL/OPG比值，可能的骨吸收增加；TNFα升高，纖維母細(xì)胞凋亡增加；組織蛋白酶D升高，異常的膠原蛋白分解；miRNA-503升高，創(chuàng)面難愈。

　　中國(guó)糖尿病周圍血管病變特點(diǎn)

　　在我國(guó)，糖尿病足主要病因是神經(jīng)缺血性潰瘍、局部缺血性潰瘍、神經(jīng)性潰瘍；糖尿病患者LEAD高發(fā)；患病率隨年齡及糖尿病病程延長(zhǎng)而增加，男性患者發(fā)病率可能比女性稍高；糖尿病截肢患者七成以上伴有LEAD。起病隱匿、癥狀不明顯，但進(jìn)展快，呈多節(jié)段分布，手術(shù)效果差，截肢和死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，常合并糖尿病神經(jīng)病變。

　　NorgrenL等人的研究發(fā)現(xiàn)，間歇性跛行患者5年后生存率為70%左右、10年后變成40%~50%，重癥肢體缺血患者生存率更低。另有研究顯示，ABI評(píng)分越低，則無(wú)事件生存率越低。

　　糖尿病LEAD的主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化是累及全身血管的漸進(jìn)性過(guò)程，可能會(huì)同時(shí)導(dǎo)致不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、缺血性卒中/TIA、嚴(yán)重的下肢缺血、心血管死亡等過(guò)程。

　　在高血糖、血脂異常和胰島素抵抗等因素的共同作用下，多重作用機(jī)制導(dǎo)致了糖尿病患者的下肢動(dòng)脈疾病的發(fā)生與進(jìn)展（圖1）。這種病理改變?cè)谠\斷糖尿病時(shí)就已發(fā)生，并隨血糖控制狀況和病程進(jìn)展而加重，直至診斷LEAD。

　　糖尿病周圍血管病變的治療

　　我國(guó)糖尿病LEAD亟待規(guī)范化治療，可從以下方面做出努力：①一級(jí)預(yù)防：防止或延緩LEAD的發(fā)生，包括糾正不良生活方式，戒煙，限酒，控制體重，嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂；②二級(jí)預(yù)防：緩解癥狀，延緩LEAD進(jìn)展，可使用抗血小板藥物，他汀類藥物，ACEI，血管擴(kuò)張劑（前列地爾、貝前列素鈉、西洛他唑、沙格雷酯、丁咯地爾、己酮可可堿等）及抗凝藥物治療；③三級(jí)預(yù)防：血運(yùn)重建，降低截肢和死亡發(fā)生率。

　　2013版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》推薦應(yīng)用擴(kuò)血管、改善微循環(huán)藥物，如前列腺素E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿和鹽酸沙格雷酯等，治療外周動(dòng)脈疾病，以改善患者下肢缺血癥狀以及降低心臟病發(fā)作、卒中、截肢和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

　　其中，前列地爾治療可增加下肢動(dòng)脈直徑，提高動(dòng)脈血流量，顯著提高糖尿病LEAD患者的ABI；改善患者潰瘍、疼痛癥狀，降低截肢率或死亡率。

　　小結(jié)

　　糖尿病足病有著復(fù)雜的調(diào)節(jié)因素，糖尿病足潰瘍的分子機(jī)制調(diào)節(jié)異常復(fù)雜。了解細(xì)胞因子、表觀遺傳學(xué)和microRNAs在足潰瘍中的角色有助于臨床診療的決策。研究諸如干細(xì)胞治療、基因治療等新型治療方法的分子機(jī)制，可能是糖尿病足未來(lái)的發(fā)展方向。糖尿病周圍血管病變是糖尿病足病最重要的危險(xiǎn)因素之一，前列地爾能從多方面改善血管病變，從而緩解糖尿病周圍血管病變的癥狀和進(jìn)展。