編者按

　　本次EASD大會以壁報形式展示了2型糖尿病（T2DM）經典一線藥物二甲雙胍的3項最新研究進展，分別探索靶向代謝組學對其治療成功率的預測性、藥物代謝動力學關于其在肝臟分布中的最新結果以及該藥對小腸葡萄糖吸收的影響。現將重點內容摘編如下，以饗讀者。

　　靶向代謝組學可預測二甲雙胍單藥治療T2DM的主要成功率

　　二甲雙胍是目前公認的治療T2DM首選一線藥物，然而其主要成功率僅為40%~70%。直至今日，二甲雙胍對個體患者的治療有效性仍不能精確預測。為此，德國慕尼黑大學醫(yī)學院綜合醫(yī)院RottenkolberM教授及其團隊開展了一項研究，探索靶向血清代謝組學能否預測二甲雙胍治療T2DM患者的主要成功率。

　　這項非干預性、多中心研究于2012年6月至2014年7月在德國巴伐利亞51個醫(yī)學中心進行，入選99例起始二甲雙胍單藥治療的成人T2DM患者。測量指標包括臨床參數、服用首劑二甲雙胍之前和之后的180種空腹血清代謝產物、共濟失調性毛細血管擴張癥變異（ATM）基因和有機陽離子轉運蛋白1（OCT1）基因多態(tài)性、血清二甲雙胍濃度。主要治療成功定義為在起始二甲雙胍治療后80~180天內HbA1c自基線至少下降10%。研究者應用子窗口重排分析（SPA）法來進行變量選擇，預后模型采用Logistic回歸法并應用Bootstrap法進行驗證。

　　結果顯示，10例（10.1%）患者因藥物不良反應而中斷治療。在剩余的89例T2DM患者中，二甲雙胍的主要治療成功率為44.9%（n=40）。基于服用首劑二甲雙胍之前和之后5種代謝產物（血清素、C5、SM_C22_3、lysoPC_a_C16_1和C18_1_OH）濃度差異以及5種二甲雙胍前體代謝產物（H1、PC_aa_C32_3、C4_1、SM_C26_0和C7_DC）濃度而建立的模型可預測治療成功率，受試者工作特征曲線（ROC）下面積為0.86，靈敏度為0.78（95%CI：0.61~0.89），特異性為0.82（95%CI：0.67~0.91）。應用Bootstrap法進行驗證的ROC為0.79。

　　研究者得出結論，在服用首劑二甲雙胍之前和之后的靶向代謝組學可提高對該藥治療T2DM患者主要成功率的預測能力。當然，在將此成果應用于臨床之前仍需進行更多研究來進一步驗證，但該研究至少開拓了一種新思路，也許這種方法也可用于預測其他藥物的治療成功率。

　　二甲雙胍肝臟分布容積與OCT1和MATE1的基因表達均無相關性

　　二甲雙胍是全球應用最為廣泛的口服降糖藥，已有充分證據證實其可有效改善T2DM患者血糖控制，并顯著減少包括心血管死亡在內的糖尿病相關死亡率。然而，二甲雙胍的治療效果個體差異很大，且約20%~30%患者會出現胃腸道不良反應，這可能與藥物代謝動力學的個體差異有關。二甲雙胍是一種有機陽離子，其口服吸收、肝臟攝取以及腎臟排泄均依賴于載體介導的轉運過程。有機陽離子轉運蛋白1（OCT1）是正常肝細胞攝取二甲雙胍的必需載體；相似地，多藥及毒性化合物外排轉運蛋白1（MATE1）也參與了肝臟對二甲雙胍的消除過程。

　　丹麥奧爾胡斯大學醫(yī)院SundelinE.I.O.教授等開展了一項新研究，用碳11[11C]標記的二甲雙胍和PET/CT檢測來測定分布容積（Vd），以探索OCT1和MATE1的mRNA表達對二甲雙胍肝臟Vd的影響。研究者假設肝臟對二甲雙胍的攝取與OCT1基因表達正相關，而與MATE1基因表達呈負相關。

　　研究入選12例經活組織檢查證實為非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患者以及4例健康對照受試者，給予靜脈注射約160MBq[11C]二甲雙胍（10μg二甲雙胍），90min后應用PET/CT掃描肝臟。應用DNA微陣列技術分析NAFLD患者肝臟活組織標本中OCT1和MATE1的mRNA表達。數據描述采用均數±標準誤的形式。

　　研究者檢測了所有受試者肝臟、腎臟以及較小范圍小腸內的[11C]二甲雙胍分布情況。結果顯示，NAFLD患者的Vd（2.43±0.15）與健康對照者相似（2.45±0.08）；在NAFLD患者中，無論是OCT1（r=0.29，P=0.35）還是MATE1（r=0.17，P=0.60）的mRNA表達均與二甲雙胍Vd無關。有趣的是，研究數據顯示OCT1與MATE1的mRNA表達之間呈正相關（r=0.68，P=0.014）。在檢測期間以及之后未觀察到副作用。

　　該研究證實，可以應用[11C]二甲雙胍PET掃描來檢測人體內的二甲雙胍藥物代謝動力學特征。雖然二甲雙胍的分布容積不受OCT1和MATE1基因表達的影響，但今后可利用該模型開展深入研究，以進一步檢測調節(jié)人體內二甲雙胍分布的影響因子。

　　動物研究顯示二甲雙胍增加小腸對葡萄糖的攝取

　　盡管二甲雙胍是公認的治療T2DM的一線藥物，但關于其作用機制仍未徹底闡明。芬蘭圖爾庫PET中心KoffertJ.P.等開展了一項實驗室研究，在嚙齒類動物模型中應用PET掃描和體外成像法來評估二甲雙胍治療對小腸葡萄糖代謝的影響。

　　研究者將血糖正常的成年雄性BBDR大鼠分為兩組，分別通過滲透泵皮下給予二甲雙胍（n=4）或安慰劑（n=5）治療3個月。為評估小腸葡萄糖攝入情況，對大鼠行動態(tài)（0~90min）[18F]FDGPET/CT檢查。在PET影像檢查之后，清空腸道并切片，進行生物分布測量、放射自顯影以及免疫組織化學研究。

　　結果顯示，與安慰劑組相比，二甲雙胍治療組大鼠小腸對葡萄糖的攝入顯著更多（SUV10.0vs.4.4，P<0.002）。與此相一致的是，二甲雙胍組[18F]FDG相對分布量顯著更高。放射自顯影結果顯示，放射示蹤劑僅積聚在小腸粘膜層（圖A.安慰劑組，圖B.二甲雙胍組）。與安慰劑組相比，二甲雙胍組大鼠十二指腸、空腸和回腸粘膜層的[18F]FDG攝取量顯著更高（圖C，白色代表二甲雙胍組，黑色代表安慰劑組，**P<0.001）。但是，在結腸部位未觀察到二甲雙胍誘導的葡萄糖攝取增加。兩組間血糖控制和體重相似。糞便生物分布結果顯示，[18F]FDG由血循環(huán)進入腸腔，但兩組間糞便活性無改變。

　　該研究得出結論，二甲雙胍可增加嚙齒類動物小腸粘膜對葡萄糖的吸收。這與最近在人體內的研究發(fā)現二甲雙胍治療可增加小腸葡萄糖攝取的結果相一致。需要進行更深入的研究以闡明這些作用背后的機制。