2型糖尿病胰島β細(xì)胞的損傷和保護研究

2017-03-30 來源：idiabetes 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：研究發(fā)現(xiàn)miR-29、miR-375等可以通過影響炎癥因子來參與誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。另外，去分化可能是β細(xì)胞損傷的潛在機制，通過胰島素強化治療糾正高血糖狀態(tài)后，去分化的β細(xì)胞可再次分化為成熟的β細(xì)胞。

　　編者按：

　　2016年11月17日下午，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第二十次全國學(xué)術(shù)會議（CDS2016）的“專題研討：胰島β細(xì)胞與糖尿病”中，武漢大學(xué)中南醫(yī)院徐焱成教授與參會者分享了其團隊開展的有關(guān)2型糖尿病胰島β細(xì)胞的損傷和保護研究?！秶H糖尿病》特邀徐教授撰稿，介紹其主要研究發(fā)現(xiàn)。

　　徐焱成

　　武漢大學(xué)中南醫(yī)院

　　胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗（IR）是2型糖尿病發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，β細(xì)胞損傷的主要病理機制包括糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、miRNA、細(xì)胞去分化。一方面，長期高糖水平通過PDX-1抑制β細(xì)胞的胰島素合成，并能通過調(diào)控凋亡因子影響β細(xì)胞的生長。另一方面，脂毒性、炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激形成網(wǎng)絡(luò)，相互作用，加劇β細(xì)胞損傷，主要通過JNK、PASK-PDX1-MafA通路、TLR4-JNK-NF-κB通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-ATF6、IRE1通路等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來抑制胰島素基因的表達。并且，研究發(fā)現(xiàn)miR-29、miR-375等可以通過影響炎癥因子來參與誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。另外，去分化可能是β細(xì)胞損傷的潛在機制，通過胰島素強化治療糾正高血糖狀態(tài)后，去分化的β細(xì)胞可再次分化為成熟的β細(xì)胞。

　　通過RNAi技術(shù)沉默THP-1源巨噬細(xì)胞中的TNF-α調(diào)節(jié)因子——LITAF基因，可改善肥胖誘導(dǎo)的IR。隨后，我們發(fā)現(xiàn)受體相關(guān)作用蛋白140（RIP140）的表達隨著糖尿病患者FFAs、HDL-C、IL-6、FIN、FBG和HOMA升高而代償性升高。進一步研究其機制發(fā)現(xiàn)，下調(diào)RIP140可增加線粒體生成和解偶聯(lián)作用，降低MIN6細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激水平，從而減少β細(xì)胞凋亡，該過程涉及JNK-ERK1/2信號通路激活。

　　我們還發(fā)現(xiàn)新診斷糖尿病患者外周血中孤兒核受體NR2E1水平升高，且與HbA1c、HOMA-IR、FFA和hs-CRP水平呈正相關(guān)，證實了NR2E1升高與糖脂毒性及炎癥狀態(tài)有關(guān)。之后，在MIN6細(xì)胞中沉默NR2E1的表達，結(jié)果顯示細(xì)胞增殖率降低，棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加，胰島素分泌減少；而過表達TLX（人NR2E1）能增加MIN6細(xì)胞增殖，加速細(xì)胞周期進程，減少棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，NR2E1還可能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激對β細(xì)胞的生存及功能發(fā)揮重要作用。由此可見，NR2E1在保護β細(xì)胞中的巨大潛力。

　　在中藥方面，我們的實驗證明小檗堿促進高糖高脂下胰島細(xì)胞的自噬并提高機體GLP-1的水平；冬凌草甲素能降低血中炎癥因子的水平，通過抑制炎癥反應(yīng)保護內(nèi)皮細(xì)胞受損；姜黃素能夠通過抑制高脂高糖誘導(dǎo)的炎癥來調(diào)控人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與凋亡，從而保護β細(xì)胞；桂皮醛可以降低細(xì)胞脂肪因子，增加肌肉胰島素受體表達，增加組織GLUT4蛋白含量來改善IR；低濃度枸杞多糖可促進MIN6細(xì)胞增殖，而高濃度枸杞多糖促進細(xì)胞凋亡，其機制可能與ERK信號通路有關(guān)。

　　我們還率先用無細(xì)胞蛋白合成體系（CFPS）表達胰島素以探討胰島β細(xì)胞保護和胰島素給藥新途徑。

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