磺脲類藥物和雙胍類藥物是目前糖尿病治療史上最為古老的口服降糖藥物，早在1941年就有關(guān)于硫磺合成的藥物具有降糖效果的報(bào)道。1956年后，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲等第一代磺脲類降糖藥物相繼誕生。1975年意大利科學(xué)家在乙酰苯磺酰環(huán)己脲的基礎(chǔ)上合成了第二代磺脲類降糖藥格列苯脲和格列吡嗪。格列美脲1995年才在瑞典開(kāi)始應(yīng)用，并于同年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病的單藥和聯(lián)合治療用藥。眾多的臨床研究對(duì)于磺脲類藥物的療效和安全性積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，使其成為目前臨床上最常應(yīng)用的口服降糖藥物之一。該類藥物不僅能刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，還存在著一系列的胰島外效應(yīng)?；请孱愃幬镌?型糖尿病的治療中起著重要作用，在新藥層出的今天該類藥物仍一直被關(guān)注。

　　磺脲類藥物的作用機(jī)制

　　磺脲類藥物主要作用于胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道（KATP），該通道是由調(diào)節(jié)亞基磺脲類受體（SUR）和通道形成亞基內(nèi)向整流鉀通道（Kir）按1∶1比例組成的異源性八聚體（SUR/Kir.X）。KATP通道包括兩個(gè)亞單位：一是內(nèi)向整流鉀通道（Kir6.2），構(gòu)成孔型結(jié)構(gòu)，另一種是SURl的調(diào)節(jié)亞單位，控制通道KATP通道的活性狀態(tài)。SURl亞單位不但有與ATP結(jié)合的位點(diǎn)，而且還有識(shí)別磺脲類分子和識(shí)別氯茴苯酸類分子的位點(diǎn)。這些結(jié)合位點(diǎn)與相應(yīng)配體結(jié)合后活化，引起KATP通道關(guān)閉?；请孱愃幬锞褪桥c相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，關(guān)閉K+通道，從而刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。ATP敏感性鉀通道廣泛存在于胰腺、心臟、大腦、平滑肌等多種器官組織，其功能是將細(xì)胞代謝狀態(tài)和細(xì)胞電活動(dòng)耦聯(lián)起來(lái)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。

　　磺脲類藥物和葡萄糖均可通過(guò)胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素，其作用機(jī)制是通過(guò)細(xì)胞膜上的K+通道和L型Ca2+通道實(shí)現(xiàn)的：當(dāng)血漿葡萄糖濃度上升引起胰島細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比例升高，K+通道關(guān)閉，細(xì)胞去極化使Ca2+通道開(kāi)放，大量Ca2+流入細(xì)胞，促使微絲微管牽動(dòng)含有胰島素的分泌顆粒與細(xì)胞膜融合，從而促進(jìn)胰島素分泌。

　　磺脲類藥物額外的胰腺內(nèi)作用

　　1、減少胰島素的清除

　　研究發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物可減少大鼠肝臟內(nèi)胰島素的清除，隨后在人體試驗(yàn)中相似的結(jié)論也得以證實(shí)。例如，1995年Barzilai等證實(shí)一些磺脲類藥物，特別是格列吡嗪，可以減少肝臟對(duì)胰島素的攝入和清除，但格列苯脲沒(méi)有類似的作用。

　　2、減少胰高糖素的生成

　　文獻(xiàn)報(bào)道無(wú)論對(duì)于健康人還是2型糖尿病患者，磺脲類藥物可抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素。但在1型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物的研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其對(duì)胰高糖素分泌有抑制作用。這提示磺脲類藥物抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素的作用有可能是與此類藥物刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素后所導(dǎo)致的旁分泌效應(yīng)有關(guān)。但是在很多血糖持續(xù)升高的2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了其胰高糖素過(guò)度分泌的現(xiàn)象，故磺脲類藥物是否有抑制胰高糖素生成的作用仍在研究中。

　　3、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性

　　對(duì)應(yīng)用磺脲類藥物的2型糖尿病患者行正常血糖的胰島素鉗夾試驗(yàn)提示該類藥物可提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性，可使人體對(duì)于外周葡萄糖利用增加10%~52%（平均29%），但也有學(xué)者認(rèn)為，此作用可能繼發(fā)于高糖毒性狀況的改善。有研究顯示格列美脲可激活細(xì)胞內(nèi)特異的蛋白磷酸化酶而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（GLUT）4/1的轉(zhuǎn)位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3的活性，從而促進(jìn)外周組織的葡萄糖利用。格列喹酮和格列吡嗪可與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）緊密結(jié)合，部分激活PPAR-γ受體，通過(guò)提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性來(lái)發(fā)揮降糖作用。

　　磺脲類藥物的臨床應(yīng)用

　　1、磺脲類藥物的臨床療效

　　磺脲類藥物是目前臨床上重要的口服降糖藥，該類藥物可作為非超重或非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥，并可與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用。磺脲類藥物單藥治療可使空腹血糖降低1.11~2.22mmol/L（20~40mg/dL）、糖化血紅蛋白下降1%~2%。應(yīng)用此類降糖藥的患者需要有一定的殘存胰島功能。糖尿病病程相對(duì)較短，并能堅(jiān)持飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)的2型糖尿病患者可能對(duì)該類藥物有較好的治療效果。

　　由于一些原因，此類藥物應(yīng)用存在著失效的問(wèn)題。磺脲類藥物失效是指在經(jīng)過(guò)充足劑量和療程治療之后患者血糖仍不能達(dá)到良好的控制，即反復(fù)測(cè)空腹血糖（FPG）大于8.3mmol/L，餐后2h血糖大于11mmol/L，糖化血紅蛋白大于10%。臨床上將磺脲類失效分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性失效指在充分治療1個(gè)月后無(wú)效者，繼發(fā)性失效是指在治療初期療效可，但充分治療數(shù)月或超過(guò)1年以上才發(fā)現(xiàn)血糖控制不佳。近期研究提示所用的口服降糖藥都有繼發(fā)性失效的可能，但磺脲類藥物的繼發(fā)性失效比率遠(yuǎn)高于雙胍類和噻唑烷二酮類藥物。

　　選擇合適的患者可以減少“失效”的發(fā)生。對(duì)于隨機(jī)血糖大于16.65mmol/L（300mg/dL）、糖化血紅蛋白高于9%的初診2型糖尿病的患者應(yīng)用磺脲類藥物治療目前仍存在爭(zhēng)議。因此類患者一般對(duì)胰島素的需求量大，且磺脲類藥物單藥治療往往難以達(dá)到理想的血糖控制，所以該類患者建議先應(yīng)用胰島素起始治療，待其體內(nèi)的胰島功能部分恢復(fù)后，可予磺脲類藥物的單藥治療或聯(lián)合雙胍類藥物治療。

　　磺脲類藥物應(yīng)用后應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖的變化，每1~2周調(diào)整劑量直至良好的血糖控制。很多老年患者和腎功能不全的患者對(duì)磺脲類降糖藥較為敏感，應(yīng)用中到大劑量的此類藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物不但要重視血糖水平的良好控制，更要避免發(fā)生低血糖。

　　2、聯(lián)合治療

　　眾多臨床研究提示長(zhǎng)期單藥降糖治療難以達(dá)到血糖的良好控制。雖然二甲雙胍被指南推薦為2型糖尿病患者的一線用藥，但是隨著其病程進(jìn)展，往往需要聯(lián)合其他降糖藥使患者達(dá)到良好的血糖控制。雙胍類和磺脲類藥物的聯(lián)用可以使患者在單藥作用不佳時(shí)達(dá)到良好的治療效果。LEAD-2試驗(yàn)比較了格列美脲與二甲雙胍聯(lián)用和利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)用的臨床效果。在為期26周的聯(lián)合治療結(jié)束后，格列美脲組的糖化血紅蛋白控制水平比2倍劑量的利拉魯肽組低1%，但格列美脲組低血糖的發(fā)生率為17%，而利拉魯肽組和安慰劑組僅為3%。利拉魯肽組的消化道副反應(yīng)的發(fā)生率高于其他組3~4倍。在雙胍類藥物不耐受的2型糖尿病患者中，磺脲類藥物與吡格列酮或DDP-4（利格列汀、沙格列汀等）聯(lián)用與較前單藥治療相比均可使患者達(dá)到良好的血糖控制，可使糖化血紅蛋白下降0.5%~1%。

　　磺脲類藥物在特殊人群中的應(yīng)用

　　1、磺脲類藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用

　　肝臟在藥物的藥代動(dòng)力學(xué)方面起著重要的作用，肝功能不全不但會(huì)影響藥物的代謝，還影響血漿蛋白與藥物的結(jié)合從而干擾藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及清除。國(guó)外文獻(xiàn)提示半衰期短的藥物如格列吡嗪，或經(jīng)肝臟代謝比例較低的藥物如格列本脲等可應(yīng)用于肝功能不全的患者。但對(duì)伴有肝性腦病、腹水或凝血障礙的失代償肝硬化患者應(yīng)禁用該類藥物以防范低血糖的發(fā)生。此外對(duì)于存在酒精性肝病及胰腺功能損害的患者應(yīng)用磺脲類藥物并不能有效地促進(jìn)其胰島素分泌。

　　2、磺脲類藥物在腎功能不全患者中的應(yīng)用

　　對(duì)于已經(jīng)有腎功能不全的患者，磺脲類藥物會(huì)在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致低血糖及其他副反應(yīng)增加。例如，格列本脲、格列美脲由于本身及其代謝產(chǎn)物均具有降糖活性，腎功能不全時(shí)使用上述藥物可能更容易導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖。其他常用的磺脲類藥物如格列喹酮，格列齊特及格列吡嗪，它們的代謝產(chǎn)物均為非活性物質(zhì)，而且降糖作用略弱，故臨床上發(fā)生低血糖的可能性小。但格列喹酮半衰期僅為1~2h，其代謝產(chǎn)物95%由膽汁排出，只有5%經(jīng)腎排泄，基本不受腎功能的影響。格列喹酮可能還具有提高腎小球的濾過(guò)率、降低尿蛋白、降低血尿β2微球蛋白和改善腎血流量的作用。由于降糖作用溫和及獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，格列喹酮可用于輕、中度腎功能不全的2型糖尿病患者。

　　3、磺脲類藥物在老年人中的應(yīng)用

　　格列本脲作用強(qiáng)且為長(zhǎng)效磺脲類藥物，同時(shí)其代謝產(chǎn)物也具有降糖活性，對(duì)于老年患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用。半衰期短、作用溫和的磺脲類藥物應(yīng)用于老年患者較為安全。但無(wú)論選擇何種磺脲類藥物，對(duì)老年患者都應(yīng)從最小劑量開(kāi)始，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖變化，根據(jù)血糖情況逐步調(diào)整至適當(dāng)劑量，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其要注意防范低血糖的發(fā)生。

　　4、磺脲類藥物在妊娠婦女中的應(yīng)用

　　口服降糖藥物在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用一直備受爭(zhēng)議。由于第二代磺脲類藥物格列本脲自胎盤透過(guò)率極低，故大多數(shù)對(duì)磺脲類藥物在妊娠中應(yīng)用的研究集中于此藥。加拿大學(xué)者對(duì)應(yīng)用格列本脲和胰島素治療的妊娠糖尿病患者的臨床資料進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果提示格列本脲并未增加圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出以下結(jié)論：妊娠糖尿病患者應(yīng)用格列本脲、二甲雙胍和胰島素在母親及新生兒的預(yù)后方面無(wú)明顯差異；母親血糖控制及剖宮產(chǎn)率在格列本脲組與胰島素組無(wú)差異，薈萃分析提示新生兒出生體重在兩組中相似。但是關(guān)于妊娠糖尿病患者應(yīng)用格列本脲的有效性和安全性，還需要有大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。目前格列本脲的FDA妊娠分級(jí)為B級(jí)。

　　磺脲類藥物的副反應(yīng)

　　1、低血糖

　　磺脲類藥物會(huì)導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)的增加，一次嚴(yán)重的低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處，甚至危及患者的生命。低血糖嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、增加跌倒、昏迷的風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用增加。在每100例應(yīng)用磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者中，每年有1人會(huì)因?yàn)閲?yán)重的低血糖求助醫(yī)療支持。眾多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析提示嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生將會(huì)成倍增加患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)。最近的一個(gè)囊括903510例糖尿病受試者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立于嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，嚴(yán)重低血糖單因素即可明顯升高心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以上研究提示預(yù)防嚴(yán)重低血糖的發(fā)生能夠防止心血管事件的出現(xiàn)?；诒姸嗟臄?shù)據(jù)，ADA/EASD等組織推薦采取以2型糖尿病患者為中心的治療模式對(duì)患者進(jìn)行血糖干預(yù)，設(shè)定個(gè)體化的血糖達(dá)標(biāo)值，避免低血糖的發(fā)生，有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者，酌情調(diào)整其控制目標(biāo)。

　　2、磺脲類藥物治療與胰島β細(xì)胞功能衰竭

　　磺脲類降糖藥與胰島β細(xì)胞功能衰竭的關(guān)系一直是學(xué)界討論的熱點(diǎn)，但現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)結(jié)論不盡相同。最近一項(xiàng)前瞻性研究提示，口服降糖藥物（包括格列苯脲）與胰島素一樣，在對(duì)糖尿病患者進(jìn)行為期3.5年的治療后都能維持患者的胰島功能。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于格列苯脲的正常大鼠其胰島細(xì)胞的數(shù)量和功能在用藥后和藥物洗脫后都未見(jiàn)變化。但有學(xué)者認(rèn)為磺脲類藥物有可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞上的KATP通道突變，而KATP通道突變的動(dòng)物的胰島β細(xì)胞數(shù)量會(huì)明顯的減少。要回答磺脲類藥物治療是否會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭這個(gè)問(wèn)題，仍需要進(jìn)行大型對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究來(lái)驗(yàn)證。

　　3、磺脲類藥物的心臟安全性

　　2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物治療與其發(fā)生心血管疾病的關(guān)系備受關(guān)注。胰島β細(xì)胞上有SUR1表達(dá)，SUR2A和SUR2B分別在心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞膜上表達(dá)，心肌細(xì)胞上的KATP通道幫助心肌細(xì)胞調(diào)節(jié)心肌缺血的適應(yīng)。磺脲類藥物與心肌細(xì)胞上的SUR2A受體結(jié)合，使得KATP通道的關(guān)閉，影響了心肌細(xì)胞缺血預(yù)適應(yīng)的機(jī)制。不同的磺脲藥物對(duì)胰島細(xì)胞SUR1以及心肌細(xì)胞SUR2A和血管平滑肌細(xì)胞SYR2B的作用可能存在差別。因此，各種磺脲類藥物的心血管安全性可能也有所不同。大量研究提示格列齊特心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡可能低于其他種類的磺脲類藥物。一項(xiàng)由64188例2型糖尿病患者組成的大樣本性觀察性研究，對(duì)50341名服用格列本脲，2479名服用格列美脲，及11368例使用格列齊特的患者進(jìn)行5年的隨訪觀察。研究發(fā)現(xiàn)使用格列美脲及格列齊特的患者總病死率明顯少于使用格列本脲的患者，心血管事件病死率則只有格列齊特明顯少于格列本脲。同樣，丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)院Schramm等對(duì)107806例單用降糖藥物的2型糖尿病患者進(jìn)行平均3.3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍相比，在既往沒(méi)有心肌梗死病史的患者中，格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲會(huì)增加總病死率、心血管事件病死率和大血管事件的發(fā)生，而格列齊特不增加總病死率及心血管事件病死率，但該組的大血管事件的發(fā)生有所增加。該研究認(rèn)為磺脲類藥物，特別是格列苯脲可能通過(guò)與心臟SUR2A結(jié)合干擾了心肌缺血預(yù)適應(yīng)，導(dǎo)致心血管事件病死率增加。而上述結(jié)果可能與不同磺脲類藥物對(duì)胰島β細(xì)胞的SUR1、心肌細(xì)胞SUR2A和血管平滑肌細(xì)胞SUR2B是否選擇激活有關(guān)。

　　4、磺脲類藥物治療的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

　　在對(duì)10個(gè)研究的薈萃分析中，Singh等學(xué)者發(fā)現(xiàn)暴露于磺脲類藥物治療的患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生率增長(zhǎng)了1.61倍。各種磺脲類降糖藥導(dǎo)致腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)各不相同。在1277例2型糖尿病患者接受磺脲類藥物治療14年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，格列齊特組和甲苯磺丁脲組患者因腫瘤導(dǎo)致的致死率明顯低于格列苯脲組。目前此類藥物與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的內(nèi)在聯(lián)系尚缺乏決定性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

　　小結(jié)

　　磺脲類藥物單藥或是聯(lián)合治療可有效的控制部分2型糖尿病患者的血糖水平，尤其是那些初發(fā)的或者早期糖尿病患者?；请孱愃幬锟梢源龠M(jìn)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌，調(diào)控2型糖尿病患者的血糖水平，從而阻止或延緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展。與二甲雙胍一樣，磺脲類藥物在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，有著良好的臨床效果，價(jià)格也相對(duì)低廉。在降糖藥物層出的今天，該類藥物在臨床上仍發(fā)揮著重要的作用，對(duì)于胰島功能較好的、體型相對(duì)較瘦、肝腎功能正常、年輕的初發(fā)、2型糖尿病患者，該類藥物不失一個(gè)簡(jiǎn)便易行、經(jīng)濟(jì)、臨床效果明確的選擇?；请孱愃幬飳?dǎo)致的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加仍備受爭(zhēng)議，需要長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照大型臨床試驗(yàn)的繼續(xù)論證。目前仍有試驗(yàn)針對(duì)磺脲類胰腺外的相關(guān)作用進(jìn)行著研究。但磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，特別是對(duì)于老年人、有心腦血管疾病，肝腎功能不全，伴有肝腎功能損傷、飲食不規(guī)律和營(yíng)養(yǎng)狀況較差的2型糖尿病患者。這類人群應(yīng)用小劑量和短效的磺脲類藥物會(huì)更加安全。迄今為止，磺脲類藥物仍是目前2型糖尿病治療的有效手段之一。