導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生的主要病因是胰島素抵抗（IR）持續(xù)性進展和胰島素分泌代償性不足，而胰島素抵抗不但貫穿整個2型糖尿病過程，也是導(dǎo)致其他代謝紊亂的主要病因，因此改善胰島素抵抗成為治療2型糖尿病的一個重要手段。

　　噻唑烷二酮（TZDs）類藥物通過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPARγ）促進脂肪組織儲存游離脂肪酸（FFA）從而降低血漿FFA濃度和肝臟內(nèi)FFA的蓄積，F(xiàn)FA的減少可以增強骨骼肌和肝臟的胰島素敏感性從而改善胰島素抵抗。

　　目前TZDs類的藥物主要有羅格列酮和吡格列酮，通常作為二線藥物與二甲雙胍聯(lián)用治療2型糖尿病，羅格列酮由于可以增加患者的心血管風(fēng)險，2010年9月美國食品和藥品管理局（FDA）將其列為嚴格限制使用藥品，之后歐洲藥品管理局（EMA）也宣布暫停該藥的使用，而吡格列酮也由于一些可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)而在臨床使用中受限。所以TZDs類藥物在這幾年一直是爭論的熱點話題，本文將客觀的評價吡格噻唑烷二酮類藥物的臨床療效和安全性，希望可以幫助臨床醫(yī)生正確的選擇該類藥物治療廣大2型糖尿病患者。

　　預(yù)防糖尿病前期進展為2型糖尿病

　　糖尿病前期是2型糖尿病患病的高風(fēng)險因素。國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）的數(shù)據(jù)顯示，2013年全球約有3.16億人（占成人總數(shù)的6.9%）患有葡萄糖耐量減低，到2035年預(yù)計可達4.71億人（占成人總數(shù)的8.0%）。每年約有10%的糖尿病前期患者進展為2型糖尿病。目前的研究表明，2型糖尿病的發(fā)生最早開始于胰島素抵抗的持續(xù)性增加，因此改善胰島素抵抗的TZDs可以有效預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生。

　　ACTNOW試驗中吡格列酮組預(yù)防糖耐量減低患者進展為2型糖尿病的風(fēng)險比相對于安慰劑顯著下降了72%，吡格列酮組有48%的患者轉(zhuǎn)歸為血糖正常水平，安慰劑組為28%。DREAM試驗中羅格列酮預(yù)防進展為2型糖尿病相對于安慰劑顯著下降了60%，羅格列酮組有50.5%的患者轉(zhuǎn)歸為血糖正常水平，安慰劑組為30.3%。其他幾項臨床試驗的結(jié)果顯示TZDs類藥物可以預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險比下降52%~62%。

　　治療2型糖尿病

　　吡格列酮和羅格列酮在大多數(shù)國家可以單藥或聯(lián)合二甲雙胍、磺脲類治療2型糖尿病，部分國家允許和胰島素聯(lián)用。吡格列酮和羅格列酮治療2型糖尿病可以顯著降低餐前和餐后血糖，還可以改善血脂（降低三酰甘油、總膽固醇和高密度脂蛋白）、保護肝臟和心血管器官的作用。

　　1、降低血糖的作用

　　一項納入23項隨機對照臨床試驗的薈萃分析顯示，吡格列酮和羅格列酮可以使糖化血紅蛋白（HbA1c）下降1.0%~1.5%。吡格列酮單藥可以有效降低2型糖尿病患者的血糖，既往口服降糖藥或未經(jīng)治療的2型糖尿病患者接受7.5、15、30和45mg吡格列酮治療，在第26周時與安慰劑相比降低HbA1c分別為0.5%、1%、1%、1.6%，降低空腹血糖（FPG）分別為1.52mmol/L、2.17、2.28和3.62mmol/L。其他研究中，吡格列酮單藥與基線相比HbA1c下降0.53%~2.07%，F(xiàn)PG下降0.59~2.49mmol/L。

　　吡格列酮的降糖療效與其他藥物相比至少非劣于磺脲類、格列奈類和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑類。在兩項研究中吡格列酮療效優(yōu)于格列齊特。吡格列酮療效優(yōu)于二甲雙胍，患者在接受52周吡格列酮或二甲雙胍治療后，吡格列酮組FPG下降2.49mmol/L，二甲雙胍組下降2.19mmol/L。在為期26周的研究中，吡格列酮降低FPG顯著優(yōu)于阿卡波糖。在艾塞那肽對比吡格列酮、二甲雙胍和西格列汀治療既往接受藥物治療患者的研究中，吡格列酮組HbA1c的降幅最大（降低1.63%），療效顯著優(yōu)于西格列汀，與艾塞那肽和二甲雙胍的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　在持久降糖方面，與磺脲類藥物相比，TZDs類比磺脲類起效慢但長期療效好，在治療開始的16周左右的時間，磺脲類藥物在降糖療效方面要優(yōu)于TZDs類藥物，持續(xù)到52周時兩類藥物的療效相當(dāng)，在104周時TZDs類優(yōu)于磺脲類。一項為期52周的研究中，吡格列酮與格列齊特對比在52周時HbA1c的改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義（兩組均下降了1.4%），而在降低FPG方面，52周時吡格列酮顯著優(yōu)于格列齊特（吡格列酮組降低了2.4mmol/L，格列齊特下降了2.0mmol/L，P=0.002）。另外一項為期104周的研究中，24周之前格列齊特降低HbA1c和FPG的療效優(yōu)于吡格列酮，52~104周吡格列酮的療效優(yōu)于格列齊特，并且維持HbA1c<8%的患者比例吡格列酮組更多，在聯(lián)用二甲雙胍后可以得到相似的結(jié)果。ADOPT研究中羅格列酮組4年的累積治療失敗率（HbA1c<8%）顯著低于二甲雙胍組和格列本脲組，與二甲雙胍組相比治療失敗風(fēng)險下降32%，與格列本脲組下降63%；第4年血糖控制達標(biāo)率方面（HbA1c<7%），羅格列酮組有40%的患者達標(biāo)，顯著高于二甲雙胍組（36%，P=0.03）和格列本脲組（26%，P<0.001），羅格列酮和二甲雙胍的最大降糖療效是在第12個月，格列本脲是在第4個月。

　　總之，TZDs治療2型糖尿病既能達到很強的降糖療效又可以穩(wěn)定維持超過2年的時間，從降糖療效方面講，TZDs是理想的一線治療藥物。

　　2、改善血脂的作用

　　2型糖尿病患者往往伴有血脂異常，使得2型糖尿病患者成為心血管疾病的高發(fā)人群，因此控制血脂水平也是治療2型糖尿病一個很重要的目標(biāo)。胰島素抵抗是導(dǎo)致血脂異常的重要原因，TZDs可以明顯改善血脂水平。

　　研究已經(jīng)證實，吡格列酮單藥對比格列本脲和二甲雙胍可以顯著降低三酰甘油（TG）和增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），盡管低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和總膽固醇（TC）略有升高，但total-C：HDL-C比例降低。與阿卡波糖相比，吡格列酮顯著降低TG和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），升高HDL-C，改變LDL-C水平兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在一項吡格列酮（45mg）對比格列本脲（1~6mg）的6個月的開放性研究中，吡格列酮和格列美脲降低HbA1c的療效相當(dāng)，但吡格列酮可以顯著降低TG和LDL：HDL比例，增加HDL-C，這提示TZDs通過激活PPARγ可以直接得到改善血脂的作用，并不是僅僅通過長期降糖而發(fā)揮作用的。吡格列酮也可以在糾正餐后血脂異常至正常水平起到重要作用，也可以改善餐前血脂異常狀態(tài)。從52周的長期療效來看，吡格列酮比較格列齊特可以顯著降低LDL：HDL比例，升高HDL-C水平。

　　TZDs之間改善血脂的作用也存在差異。在一項為期24周的研究中，吡格列酮組的TG水平降低了1.34mmol/L，而羅格列酮組TG升高了0.34mmol/L，HDL-C升高的濃度吡格列酮組顯著優(yōu)于羅格列酮組（0.13mmol/L對0.06mmol/L，P<0.001），吡格列酮組升高LDL-C的幅度較羅格列酮組小（0.31對0.55mmol/L，P<0.001），吡格列酮組的LDL顆粒濃度下降，而羅格列酮組的LDL顆粒濃度升高（P<0.001），吡格列酮組LDL顆粒體積更大（P=0.005）。

　　3、心血管保護作用

　　PPARγ可以調(diào)節(jié)血管炎癥反應(yīng)，TZDs通過激活PPARγ可以降低動脈血管炎癥因子（例如，腫瘤壞死因子-α和金屬蛋白酶9）的表達，抑制TNF-α的表達可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮表達細胞黏附分子-1（VCAM-1）和降低單核細胞浸潤，還可以抑制平滑肌細胞增殖，降低血管緊張素Ⅱ1型受體。很多的動物試驗也都可以證明TZDs的心血管保護作用。

　　由于之前沒有專門驗證羅格列酮心血管安全性的大型研究，當(dāng)Nissen發(fā)表第1篇關(guān)于羅格列酮可13篇關(guān)于羅格列酮心血管安全性的薈萃分析中有8篇顯示羅格列酮可以顯著增加心肌梗死和心源性死亡風(fēng)險。Nissen在2年以后又對最初的薈萃分析進行了數(shù)據(jù)更新，結(jié)果證實羅格列酮可以顯著增加28%的心肌梗死發(fā)生風(fēng)險，但沒有增加心源性死亡的風(fēng)險。吡格列酮卻得出了相反的結(jié)果，Nissen發(fā)表的關(guān)于吡格列酮心血管安全性的薈萃分析顯示吡格列酮可以降低18%的心血管復(fù)合事件發(fā)生風(fēng)險，沒有顯著下降心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險，之后發(fā)表的薈萃分析也證實了吡格列酮的心血管保護作用。

　　一項平均隨訪時間74周的研究表明，吡格列酮對比格列美脲可以顯著減少頸動脈內(nèi)-中膜厚度（CIMT）。在PERISCOPE研究中，經(jīng)過18個月的治療吡格列酮對比格列美脲可以顯著降低冠狀動脈動脈粥樣硬化厚度。在為期4年的PROactive研究中，超過5000例患者在原有的治療基礎(chǔ)上加用吡格列酮治療后對比安慰劑可以顯著下降16%的心肌梗死發(fā)生風(fēng)險，復(fù)合心血管事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脈綜合征、卒中、截肢、冠狀動脈或下肢血管重建）雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但有10%的下降趨勢，除此之外，吡格列酮可以顯著降低既往有心肌梗死病史患者再發(fā)生風(fēng)險28%，顯著降低卒中在發(fā)生風(fēng)險50%。一項基于英國綜合醫(yī)療機構(gòu)研究數(shù)據(jù)庫的大型回顧性研究顯示，吡格列酮對比二甲雙胍可以顯著降低2型糖尿病患者的全因死亡率。吡格列酮是目前惟一已經(jīng)被證實可以使2型糖尿病患者得到心血管獲益的TZD類降糖藥物。

　　不良反應(yīng)

　　1、增加體重

　　TZDs藥物一般會增加患者體重2%~5%，如果聯(lián)合磺脲類和胰島素治療，患者的體重會增加更多，但具體的機制仍然不清楚，主要的原因是TZDs可以增加皮下脂肪沉積，另外體液潴留也是可能的原因之一。但考慮到有限的體重的增加是與降糖的療效相關(guān)的并促進內(nèi)臟脂肪向皮下脂肪轉(zhuǎn)移，因此應(yīng)該不會對心血管安全性造成影響，PROactive研究也證實，即便伴隨有體重增加的不良反應(yīng)，患者仍然可以得到心血管獲益。但是，體重增加會可能會影響到一部分患者的依從性，因此在臨床當(dāng)中會影響到此類藥物的使用。

　　2、體液潴留和心力衰竭

　　TZDs單藥治療可以造成7%左右的下肢水腫，與胰島素聯(lián)用可以增加至15%，這也可以導(dǎo)致血細胞壓積的降低。具體機制目前不清楚，可能的原因是TZDs可以增加腎臟集合管上皮鈣離子通道的表達并刺激其轉(zhuǎn)移。體液潴留的癥狀一般較輕，不需要臨床特殊處理，但相關(guān)的研究顯示，在有使用TZDs藥物傾向的患者當(dāng)中可以導(dǎo)致黃斑水腫的發(fā)生，但在ACCORD、RECORD和PROactive三項研究中并沒有發(fā)現(xiàn)TZDs會增加黃斑水腫的發(fā)生。

　　體液潴留可能會導(dǎo)致心力衰竭的進展，在RECORD研究中，羅格列酮組患者的心力衰竭住院和死亡發(fā)生風(fēng)險是對照組的2倍。吡格列酮同樣也可以增加心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險，PROactive研究中，5.7%的吡格列酮組患者發(fā)生嚴重心力衰竭，安慰劑組是4.1%，但發(fā)生嚴重心力衰竭的患者的病死率、心肌梗死和卒中的復(fù)合發(fā)生風(fēng)險吡格列酮組下降了36%。在回顧性研究中，羅格列酮可以使老年患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險增加25%。因此，在使用TZDs時需要定期檢測患者的心功能狀態(tài)，而且不應(yīng)在有發(fā)生心力衰竭風(fēng)險的患者當(dāng)中使用。

　　3、骨折

　　PROactive和RECORD研究均顯示吡格列酮和羅格列酮有骨折不良事件的發(fā)生，其中吡格列酮的患者發(fā)生骨折比例為5.1%（男性為1.7%），服用羅格列酮的女性患者為11.5%（男性為5.3%），這兩項研究均顯示吡格列酮和羅格列酮都會增加女性患者的骨折風(fēng)險。有研究表明65歲以上女性患者骨折的風(fēng)險隨著服用TZDs時間的延長而增加，但也有研究顯示服用羅格列酮發(fā)生骨折的風(fēng)險男性與女性之間沒有差異。一項入組患者19010例患者、隨訪時間長達7年、主要目的是評價服用TZDs的2型糖尿病患者相對于服用其他降糖藥患者發(fā)生骨折風(fēng)險的研究顯示，服用TZDs患者發(fā)生骨折的發(fā)生風(fēng)險顯著高于對照組（風(fēng)險比為1.34）；服用TZDs的女性患者發(fā)生風(fēng)險顯著高于未服用TZDs的女性患者（風(fēng)險比為1.52），這部分患者根據(jù)年齡分層，只有大于65歲服用TZDs的女性患者才是發(fā)生骨折的高危人群（風(fēng)險比為1.72），男性患者之間差異統(tǒng)計學(xué)意義。一項納入10項隨機對照試驗（13000例患者）和2項觀察性試驗（31679例患者）的薈萃分析顯示，接受服用TZDs的女性患者發(fā)生骨折的風(fēng)險高于男性。兩項隨機研究顯示，接受TZDs治療的女性患者脊椎和臀部的骨密度顯著下降。

　　4、惡性腫瘤

　　最近，關(guān)于吡格列酮是否與膀胱癌的發(fā)生存在聯(lián)系成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界討論的熱點話題。這個事件起源于2011-06-09法國衛(wèi)生監(jiān)督管理局發(fā)表聲明表示懷疑吡格列酮有發(fā)生膀胱癌的可能性，隨后2011-07-11停止的吡格列酮在法國的銷售。2011年歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)表聲明，現(xiàn)有的證據(jù)表明（KPNC中期分析、法國和GPRD研究）吡格列酮可以輕度增加男性患者發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險。但這些數(shù)據(jù)并不能充分證明吡格列酮與膀胱癌之間存在必然的聯(lián)系，KPNC研究中吡格列酮組95%的患者是在服藥后1年以內(nèi)發(fā)生膀胱癌的，GPRD研究也顯示糖尿病的病程越長發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險越高，而法國研究僅僅是基于法國人群的調(diào)查，這就使得膀胱癌事件的科學(xué)性提出了很大疑問。

　　根據(jù)隨后的KPNC研究8年隨訪報告顯示，不論是膀胱癌總發(fā)生率還是根據(jù)年齡或服藥時間分層，吡格列酮均不增加膀胱癌的風(fēng)險，在隨訪期內(nèi)總計發(fā)生1089例新診斷膀胱癌（吡格列酮組137例，對照組952例），經(jīng)校正后的總體風(fēng)險比為1.07，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且發(fā)現(xiàn)膀胱癌的發(fā)生與患者年齡的增加存在必然的聯(lián)系。

　　EMA根據(jù)人用藥品委員會（CHMP）討論結(jié)果于2011-07-11針對吡格列酮膀胱癌事件發(fā)表聲明：針對于療效敏感患者，使用吡格列酮獲益仍然遠大于風(fēng)險，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)選擇合適的患者服用吡格列酮，但是應(yīng)當(dāng)采取降低膀胱癌發(fā)生的相關(guān)措施；對于患有膀胱癌或有病史、尿檢有隱血的患者不應(yīng)當(dāng)使用吡格列酮；療效不佳的患者應(yīng)當(dāng)停用吡格列酮；在考慮服用吡格列酮前應(yīng)當(dāng)評估患者膀胱癌的風(fēng)險因素（例如：年齡、吸煙、化學(xué)或藥物致癌因素）；老年和心力衰竭患者應(yīng)當(dāng)從最低劑量開始服用；應(yīng)當(dāng)注意說明書關(guān)于膀胱癌數(shù)據(jù)的更新，并及時告知患者。

　　CFDA建議膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應(yīng)避免使用吡格列酮；在有效治療的前提下，盡量使用低劑量的吡格列酮；使用吡格列酮治療，尤其是長期或高劑量治療的患者，應(yīng)定期進行檢查；患者在使用吡格列酮過程中如出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急、排尿疼痛等癥狀，應(yīng)立即就診；吡格列酮為處方藥，患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。

　　小結(jié)

　　TZDs通過降低肌肉和肝臟胰島素抵抗、促進脂肪細胞吸收游離脂肪酸、直接和間接保護胰島β細胞，可以顯著延緩2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。雖然TZDs在降糖療效和改善代謝方面有著無可比擬的優(yōu)勢，但潛在的不確定性風(fēng)險使我們必須慎重選擇TZDs治療從而獲得最大限度的獲益。