1921年胰島素首次在加拿大多倫多醫(yī)院應(yīng)用于臨床治療1型糖尿?。═1DM），從此T1DM開(kāi)始從急性致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊?。一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，糖尿病胰島素治療發(fā)生了巨大的變化，從瓶裝胰島素注射器注射、注射筆注射、無(wú)針注射到連續(xù)皮下輸注泵，隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新，里程碑式的進(jìn)步一個(gè)個(gè)的出現(xiàn)。盡管如此，多次外源性胰島素注射仍然無(wú)法與正常人生理性胰島素分泌模式相媲美，尤其對(duì)于病程較長(zhǎng)、胰島功能完全喪失的脆性糖尿病來(lái)講，即使基礎(chǔ)加三餐胰島素注射仍難避免血糖的巨幅波動(dòng)［1-2］。連續(xù)皮下輸注泵的應(yīng)用可提供更為平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素，但仍不能做到根據(jù)血糖水平的按需輸注。因此，臨床治療的需求推動(dòng)了更接近生理性的胰島素輸注方式和技術(shù)的進(jìn)一步探索。

　　人工胰島是近年來(lái)研發(fā)的一種新型人體器官模擬器，能模擬正常人體胰島素分泌模式，根據(jù)患者的實(shí)時(shí)血糖水平24h不間斷向人體按需輸入胰島素，更接近正常人胰島，是更安全、可靠、方便、靈活的胰島素輸注系統(tǒng)［3-5］。

　　一、人工胰島優(yōu)點(diǎn)

　　人工胰島最大的優(yōu)點(diǎn)在于它能最理想地模擬人體內(nèi)胰島β細(xì)胞的工作程序，迅速控制高血糖，使之恢復(fù)到正?；蚪咏?，而且穩(wěn)定性較好，血糖較少波動(dòng)，這是一般的皮下胰島素注射治療所不能實(shí)現(xiàn)的。具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

　　1.顯著減輕患者痛苦：對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，常年的皮下注射胰島素會(huì)引起皮下脂肪組織萎縮，形成橘皮樣凹陷及局部皮膚硬化，導(dǎo)致胰島素吸收不穩(wěn)定。另外，每次大劑量注射易使皮下和血循環(huán)中胰島素水平大起大落，影響血管內(nèi)皮功能。使用人工胰島，只要在皮下局部埋入軟管，可避免對(duì)皮膚的反復(fù)刺激損傷。

　　2.使用攜帶更方便：對(duì)一些生活工作無(wú)規(guī)律的患者來(lái)說(shuō)，使用人工胰島，可以不受時(shí)間、場(chǎng)所的限制，更好地控制血糖水平。

　　3.作用效果更明顯：每日多次注射胰島素，要求患者盡可能穩(wěn)定進(jìn)食量和運(yùn)動(dòng)量，否則容易發(fā)生低血糖，使血糖波動(dòng)幅度更大。人工胰島把基礎(chǔ)胰島素劑量分散在數(shù)小時(shí)內(nèi)連續(xù)不斷地輸入，使24h之內(nèi)血液中的胰島素保持在平穩(wěn)水平，可有效緩解高血糖和低血糖交替的現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)外大量臨床研究證實(shí)，與傳統(tǒng)胰島素強(qiáng)化治療方案相比，人工胰島能更有效地減少血糖波動(dòng)。

　　4.更接近人體生理規(guī)律：人工胰島能模擬生理胰島素分泌時(shí)的波峰和波谷現(xiàn)象，在白天人體需要大量胰島素時(shí)自動(dòng)增加輸入，在夜間及需求量少時(shí)按預(yù)定程序減少胰島素供給量，科學(xué)的計(jì)量使全天胰島素用量達(dá)到最佳狀態(tài)。

　　二、研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

　　上世紀(jì)70年代開(kāi)始，人工胰島就成為醫(yī)療行業(yè)和學(xué)者所努力追求的目標(biāo)。然而，受連續(xù)血糖檢測(cè)技術(shù)發(fā)展的制約，有關(guān)人工胰島的研究也曾一直進(jìn)展緩慢。直到最近幾年，隨著血糖檢測(cè)技術(shù)的突破，精確、便攜式胰島素泵和連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的出現(xiàn)，以及泵和傳感器之間無(wú)線通訊技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，才使得便攜、具有血糖閉環(huán)控制功能的人工胰島成為可能［6-7］。

　　1.動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(CGMS)［8］：目前的CGMS可以每1~5分鐘得到1次血糖水平測(cè)量值。根據(jù)能否實(shí)時(shí)獲得測(cè)量值，CGMS可以分為兩類：回顧式CGMS和實(shí)時(shí)CGMS。毫無(wú)疑問(wèn)人工胰島首選實(shí)時(shí)CGMS。目前成熟的可以用于人工胰島的CGMS基本都是基于皮下測(cè)量的方法，即在皮下植入探針。組織間液中的微量葡萄糖不斷通過(guò)探針上的透析膜進(jìn)入酶反應(yīng)層，同氧化酶發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生葡萄糖酸并釋放電子，電子由轉(zhuǎn)化器接受，形成氧化電流并通過(guò)導(dǎo)線傳出數(shù)據(jù)。研究觀察發(fā)現(xiàn)，CGMS測(cè)量值和真實(shí)血糖值之間存在一定的滯后，一方面是因?yàn)檠呛徒M織間液中的葡萄糖通過(guò)毛細(xì)血管壁達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡需要時(shí)間，因此組織間液葡萄糖濃度的變化滯后于血糖變化，這一生理性時(shí)滯是皮下式CGMS的先天性缺陷；另一方面，由于信號(hào)傳輸和數(shù)據(jù)處理，也可能會(huì)延長(zhǎng)時(shí)滯。CGMS的測(cè)量時(shí)滯一般在6~15min［9-10］。減少校正次數(shù)和提高測(cè)量精度是改良皮下式CGMS的研究熱點(diǎn)，這需要不斷改進(jìn)工藝，是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。無(wú)創(chuàng)式的CGMS一旦成熟，可以大幅度提高人工胰島的應(yīng)用范圍?；谄渌w液(淚液、汗液等)的無(wú)創(chuàng)式CGMS是一個(gè)很有前途的方向。近期美國(guó)華盛頓大學(xué)和微軟公司合作研究的隱形眼鏡式CGMS取得了重要突破［11］，可通過(guò)眼球房水監(jiān)測(cè)血糖水平，完全無(wú)痛，也避免了排異性和易感染等問(wèn)題，為CGMS精確測(cè)量提供了新的思路和方向。

　　2.胰島素泵：胰島素泵的出現(xiàn)大大減輕了患者每日多次皮下注射胰島素的痛苦，同時(shí)也可以得到更好的血糖控制效果，更為胰島素的全自動(dòng)輸注帶來(lái)了希望。根據(jù)給藥位置的不同，胰島素泵可分為植入式泵、連續(xù)靜脈輸注(CVII)泵、持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)。目前，CSII泵是應(yīng)用最廣的胰島素泵。為了模擬正常人體的胰島素釋放規(guī)律，所有胰島素泵均采用基礎(chǔ)量和餐時(shí)量?jī)身?xiàng)組合的輸注方式。胰島素泵24h輸注基礎(chǔ)量，使餐間和夜間的血糖保持在安全的范圍。餐時(shí)量胰島素用來(lái)降低飲食帶來(lái)的血糖峰值。大部分的胰島素泵可以每1~5分鐘改變一次輸注速度，基本滿足了人工胰島閉環(huán)控制的硬件要求。與CGMS測(cè)量時(shí)滯類似，胰島素輸入也存在時(shí)滯［12］。從得到輸入信號(hào)到胰島素被輸注到體內(nèi)，中間存在著設(shè)備性輸入時(shí)滯，通常微不足道，可以忽略不計(jì)；最主要的是從胰島素輸注入人體內(nèi)到其發(fā)揮作用這之間的時(shí)滯。盡管速效胰島素的研究取得了很大的進(jìn)步，但是皮下輸注速效胰島素達(dá)到藥效峰值的時(shí)間仍有一定的延遲。為此，研究人員正在嘗試不同的方法提高胰島素的作用效率，比如在輸注胰島素的同時(shí)也輸注透明質(zhì)酸酶，可提高胰島素的響應(yīng)速度；繼續(xù)改變胰島素類似物的肽鏈結(jié)構(gòu)，有望進(jìn)一步提高它們的響應(yīng)速度；加熱輸注位置和真皮層輸注，也被證明可以加快胰島素的響應(yīng)速度。

　　3.閉環(huán)控制系統(tǒng)［13］：目前CGMS和胰島素泵的發(fā)展已經(jīng)基本滿足了人工胰島的設(shè)計(jì)要求，由于胰島素的吸收與血糖監(jiān)測(cè)具有延遲的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)實(shí)際上是對(duì)時(shí)滯問(wèn)題的解決，而這也是人工胰島系統(tǒng)開(kāi)發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵與亟須突破的難點(diǎn)之一。

　　血糖控制算法的研究最早可追溯到1964年，Steil等［14］提出開(kāi)關(guān)控制法則，該方法在血糖超出預(yù)期范圍時(shí)，僅通過(guò)開(kāi)啟或者關(guān)閉胰島素泵來(lái)實(shí)現(xiàn)血糖水平調(diào)節(jié)。研究人員在后來(lái)的研究中，考慮到了空腹血糖和進(jìn)餐的影響，提出了血糖水平的最優(yōu)化控制方法［15-17］。而隨著對(duì)人體胰島素血糖代謝機(jī)制的深入了解，Cobelli等［18］建立了一系列復(fù)雜的模型，更多先進(jìn)的控制算法不斷提出。在這些方法中，根據(jù)反饋回路控制原理設(shè)計(jì)的比例積分微分(PID)控制方法和模型預(yù)測(cè)控制(MPC)方法是目前臨床試驗(yàn)最多、最具應(yīng)用前景的兩類方法［19-20］。PID是對(duì)患者過(guò)去及當(dāng)前的血糖情況進(jìn)行分析，根據(jù)血糖波動(dòng)速率來(lái)計(jì)算最佳的胰島素用量。但也有很多人認(rèn)為這種方法不能很好地應(yīng)對(duì)復(fù)雜的血糖控制體系(包括食物消化、胰島素吸收、胰島素半衰期及生理運(yùn)動(dòng)等因素)，而MPC則能夠根據(jù)患者的生理特點(diǎn)預(yù)測(cè)其未來(lái)的血糖水平，尋找未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)最佳的控制策略，并且根據(jù)實(shí)時(shí)測(cè)量信息及時(shí)調(diào)整輸入信號(hào)，能將胰島素的作用延遲與食物的消化情況進(jìn)行綜合分析，因此在面對(duì)患者個(gè)體差異、自身狀態(tài)變化等情況時(shí)，具有更好的適應(yīng)性，能夠?qū)崿F(xiàn)較好的控制效果。

　　由于飲食習(xí)慣和激素水平的周期性，人體動(dòng)態(tài)存在大量的重復(fù)信息，此外，控制過(guò)程中需考慮生理波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)等因素影響，而胰島素對(duì)控制目標(biāo)血糖的作用具有不對(duì)稱性(即胰島素注射劑量不可能為負(fù)值)，易出現(xiàn)低血糖狀態(tài)，這對(duì)控制安全性要求更高，學(xué)習(xí)型控制算法就是解決這些重復(fù)信息的首選工具。

　　三、展望

　　迄今為止，糖尿病還不能完全根治，人工胰島是治療T1DM或者部分2型糖尿病較理想的方案。臨床試驗(yàn)表明，利用現(xiàn)有的皮下式CGMS和胰島素泵，閉環(huán)控制算法可以顯著提高血糖控制效果，從而有望提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，降低醫(yī)療成本。人工胰島的硬件基礎(chǔ)(CGMS和胰島素泵)已日益成熟，絕大多數(shù)閉環(huán)控制算法尚處于仿真測(cè)試階段，只有少數(shù)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，到目前為止，還沒(méi)有小型便攜式的，將血糖檢測(cè)傳感器、閉環(huán)控制器和胰島素泵集成在一起的商業(yè)化的閉環(huán)胰島素泵產(chǎn)品。因此，早日實(shí)現(xiàn)人體血糖閉環(huán)控制，解決糖尿病患者胰島素全自動(dòng)注射問(wèn)題，研究便攜人工胰島系統(tǒng)，是當(dāng)下研究糖尿病治療策略亟待解決的問(wèn)題。

　　在今后的研究中，人工胰島的研究還應(yīng)該更關(guān)注以下幾個(gè)方面：人體的血糖調(diào)控是一個(gè)精密而復(fù)雜的過(guò)程，關(guān)注的不僅僅是胰島素輸注和最終的血糖控制。人工胰島控制過(guò)程的任何一個(gè)錯(cuò)誤都將會(huì)給患者帶來(lái)致命的危險(xiǎn)。因此如何避免低血糖現(xiàn)象、增加安全控制約束，是血糖控制算法從目前仿真研究走向臨床、走向?qū)嶋H應(yīng)用亟須解決的問(wèn)題。此外，如何能夠在控制過(guò)程中自動(dòng)感知和預(yù)測(cè)進(jìn)餐狀態(tài)，在進(jìn)餐時(shí)也實(shí)現(xiàn)良好血糖控制，是提高患者生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)全閉環(huán)控制并達(dá)到良好血糖控制效果的關(guān)鍵。最后，目前臨床試驗(yàn)中所構(gòu)建的人工胰島系統(tǒng)，各種控制算法主要依靠計(jì)算機(jī)進(jìn)行運(yùn)算和參與控制，整套系統(tǒng)體積較大，因此，提高控制算法的運(yùn)算速度，減少算法的復(fù)雜程度，控制程序易于實(shí)現(xiàn)硬件固化也是未來(lái)需要關(guān)注的問(wèn)題。

　　目前，國(guó)際學(xué)術(shù)界的研究重點(diǎn)已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)移到了居家式臨床試驗(yàn)階段。歐盟于2010年啟動(dòng)了“AP@Home”計(jì)劃［21］，開(kāi)展居家式的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步提高了臨床試驗(yàn)的自由度。人工胰島一旦研發(fā)成功后，既需要進(jìn)行短期測(cè)試評(píng)估，同時(shí)也需要和常規(guī)胰島素注射的治療效果進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察比較。國(guó)內(nèi)對(duì)于這一領(lǐng)域的研究才剛剛起步，仍面臨著不少的挑戰(zhàn)，在閉環(huán)控制算法設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)方面與國(guó)際先進(jìn)水平還有相當(dāng)?shù)牟罹唷?/p>