糖尿病是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝性疾病。隨著人們生活水平的提高、人口的老齡化以及肥胖發(fā)生率的增加，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響人們的健康，給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。風濕性疾病是一種主要侵犯關節(jié)、肌肉、骨骼及肌腱、韌帶、滑囊、筋膜等軟組織，并可累及內(nèi)臟的全身性慢性疾病，其給社會和患者家庭帶來的沉重醫(yī)療負擔也越來越受到重視。研究結(jié)果顯示很多糖尿病患者合并不同程度且進行性加重的骨骼肌肉病變，但有關的基礎和臨床研究鮮見報道?，F(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)糖尿病對累及軟骨、骨、韌帶和肌腱等結(jié)締組織病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有重要影響。了解糖尿病對結(jié)締組織新陳代謝的影響機制，可延緩疾病的發(fā)展，有利于預防和治療。鑒于此，作者對糖尿病患者合并發(fā)生風濕性疾病的機制及其與骨關節(jié)炎（osteoarthrifis，OA）、類風濕關節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）、腕管綜合征、彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生癥（diffuseidiopathicskeletalhyperostosis，DISH）等疾病的關系進行綜述。

　　糖尿病合并風濕性疾病的發(fā)病機制

　　糖尿病患者體內(nèi)血糖升高，一方面通過多種途徑產(chǎn)生大量氧自由基，導致組織細胞損傷；另一方面原本就存在于體內(nèi)結(jié)締組織中的許多長半衰期蛋白質(zhì)在高糖環(huán)境中與葡萄糖發(fā)生糖化反應，生成晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）。AGEs不僅可以直接影響細胞和組織功能，參與疾病的產(chǎn)生，也可以通過與特異受體結(jié)合來改變蛋白質(zhì)和細胞功能，導致機體的病理變化。關節(jié)炎與非酶糖基化有關，對北美印第安人一個種群的研究發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎與免疫球蛋白IgG的晚期糖基化修飾有關（IgG-AGEs），而且能產(chǎn)生抗IgG-AGEs抗體的患者病情往往更嚴重。另外，沉積的AGEs還介導單核/巨噬細胞的趨化性，增強單核細胞穿過內(nèi)皮細胞的游走能力并刺激白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子的分泌，從而發(fā)揮病理生理作用。

　　一些介體如醛糖還原酶以及山梨醇代謝途徑的改變對結(jié)締組織的作用雖然不很明顯，但它們可能對導致器官衰竭有一定的作用。這些因素的改變是否與糖尿病患者的高感染率以及傷口不易愈合有關，尚待進一步研究。雖然糖尿病患者結(jié)締組織的生理學改變已經(jīng)有證可循，但是這些改變對臨床診治的影響有待進一步研究。

　　糖尿病合并風濕性疾病的臨床研究

　　骨關節(jié)炎

　　OA是成人患病率最高的關節(jié)炎之一，常與糖尿病并發(fā)。已有研究結(jié)果顯示，持續(xù)高血糖引起體內(nèi)多種蛋白質(zhì)非酶促交聯(lián)鍵作用，由此可形成晚期糖基化終末產(chǎn)物，它們可能在以0A為特征的關節(jié)軟骨病變中起重要作用，但糖尿病與OA之間是否存在關系尚缺乏直接臨床證據(jù)。

　　由于肥胖是糖尿病和OA的共同危險因素，所以對這2種病并存的流行病學研究存在困難。Dahaghin等對糖尿病、高血壓等因素是否對肥胖者患手OA有關進行了研究，結(jié)果顯示這些因素在肥胖和手OA之間沒有相關性，但發(fā)現(xiàn)血紅蛋白氧親和力的升高而導致的組織缺氧可能是引起OA的原因，在肥胖、糖尿病和高血壓患者中血紅蛋白氧親和力都有不同程度的升高。糖尿病和血紅蛋白氧親和力的升高多發(fā)生于55-62歲人群，在相對年輕的糖尿病患者中僅有少數(shù)血紅蛋白氧親和力升高，故還需對此進行更深入的研究，以探究糖尿病是否是OA的危險因素。

　　糖尿病的合并癥——周圍神經(jīng)病可增加患者過早患有OA或患侵襲性OA的危險。Shakoor等清晰地描述了膝關節(jié)炎和下肢震動感覺閾值降低之間的聯(lián)系。

　　糖尿病也可以影響0A的療效和預后。Meding等觀察了糖尿病對膝關節(jié)置換術的影響，無論是術前還是術后，糖尿病患者的關節(jié)疼痛程度均較劇烈，x線的改變也不一致。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者，特別是胰島素依賴者深部組織感染的風險以及復發(fā)率均會升高；術后關節(jié)功能恢復也不佳。Habib等發(fā)現(xiàn)在關節(jié)腔內(nèi)注射醋酸甲潑尼龍很容易引起血糖水平的升高。但上述問題均無定論，尚需進一步研究。

　　類風濕關節(jié)炎

　　很多糖尿病患者并發(fā)RA，國外有研究亦已證實二者的相關性，Liao等對1419例RA患者和l674例非RA受試者進行的病例對照研究結(jié)果顯示，1型糖尿病與RA患者有相關性（OR=4.9），尤其是與抗CCP抗體陽性患者之間明顯相關（OR=7.3），且PTPN22等位基因的表達與是否抗CCP抗體陽性RA患者合并1型糖尿病有關，PTPN22等位基因表達低的患者OR值較低。而2型糖尿病與RA無相關性。提示RA患者合并1型糖尿病的部分原因可能是PTPN22等位基因的表達，且PTPN22等位基因可能是上述2種疾病的共同發(fā)病機制之一。

　　有研究表明RA自身免疫反應導致的胰島β細胞受損是RA患者2型糖尿病發(fā)病率明顯升高的主要原因，且TNF-α抑制劑在治療RA時可能會提高胰島素的敏感性從而降低并發(fā)2型糖尿病的風險。Antohe等對l587例未合并糖尿病的RA患者進行研究，其中522例應用了TNF-α抑制劑，TNF-a抑制劑治療組患者隨訪時間平均為44.9個月，對照組為37.1個月。最終共91例患者合并糖尿病，其中TNF-a抑制劑治療組16例，對照組75例，發(fā)生率分別是8.6‰和17.2‰，提示TNF-α抑制劑治療RA可使合并糖尿病的風險降低51%。RA可合并糖尿病，某些治療RA的藥物能不同程度地影響糖代謝從而增加RA合并糖尿病的危險，但合理用藥，如應用TNF-α抑制劑可以降低其危險。

　　腕管綜合征

　　腕管綜合征是由于正中神經(jīng)在腕管內(nèi)受到壓迫與刺激而產(chǎn)生的相應臨床癥狀。任何能使腕管內(nèi)容物增多、增大或使腕管容積縮小的因素均可導致本病。糖尿病會引起脂質(zhì)增加等代謝異常，從而導致神經(jīng)纖維周圍結(jié)締組織的增生及纖維化，最終引起肌腱結(jié)構(gòu)的變化。以上述理論為依據(jù)，有學者提出了糖尿病可能導致腕管綜合征的假設。Stamboulis等研究證實糖尿病患者合并無癥狀腕管綜合征的概率較高，無癥狀腕管綜合征主要依據(jù)電生理診斷，在100例糖尿病患者中無癥狀腕管綜合征的發(fā)生率為28%。Mondelli等發(fā)現(xiàn)，1995年至2006年6871例糖尿病門診患者中腕管綜合征的發(fā)生率為6.6%。故腕管綜合征是糖尿病周圍神經(jīng)病的主要表現(xiàn)之一。

　　彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生癥

　　DISH的特征是脊椎韌帶骨化以及椎體之間出現(xiàn)大的橋接骨贅。雖然此病的病理生理學仍然不為人知。但已知肥胖、高脂血癥、高尿酸血癥、高血壓病、高胰島素血癥以及糖尿病可能是DISH的相關危險因素。Mader等經(jīng)過長期調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病是DISH的危險因素之一。有研究者對胰島素樣生長因子、生長激素以及胰島素等能促進骨生長的糖敏感因子的血藥濃度給予關注。Pavelkovfi等證實DISH與2型糖尿病有關，且DISH與生長激素、類胰島素樣生長因子及其結(jié)合蛋白也有關。Denko等發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)超過28kg/m2的DISH患者血清胰島素水平較高，但生長激素或胰島素樣生長因子-1水平不高。Atzeni等¨引研究結(jié)果揭示DISH患者的血清保護性基質(zhì)蛋白（如黏蛋白）水平降低。Sarzi-Puttini等也證實包括黏蛋白在內(nèi)的基質(zhì)蛋白血清水平的降低，且證實DISH與高體重指數(shù)、高尿酸血癥和糖尿病有關。

　　晶體性關節(jié)炎

　　晶體性關節(jié)炎是1種或1種以上的晶體沉積于關節(jié)或關節(jié)旁組織而導致局部炎癥的一類關節(jié)病，沉積的晶體大部分屬于無機鹽晶體，特別是鈣鹽晶體。也包括大分子蛋白質(zhì)在內(nèi)的其他晶體。導致這些晶體沉積的原因各不相同，部分繼發(fā)于機體的某些內(nèi)分泌代謝疾病，關節(jié)炎只是臨床表現(xiàn)的一部分；部分則與關節(jié)外傷、退行性變和原有的炎性反應有關，但對于病因的研究仍然沒有定論。

　　痛風是尿酸鹽結(jié)晶沉積引起的急性或慢性炎性反應，是由于嘌呤代謝障礙，尿酸鹽積沉于軟骨、關節(jié)和皮下組織等處日久形成的“痛風石”。高尿酸血癥是痛風形成的必要條件。也是血脂和非血脂性心血管疾病的危險因素，它們共同組成代謝綜合癥。2型糖尿病屬于代謝綜合癥的一種，所以糖尿病和痛風很可能有關系。腎功能不全是糖尿病的常見合并癥，也是痛風的原因之一。提示糖尿病和痛風有一定聯(lián)系。Herndndez-Cuevas等對407例痛風合并代謝綜合癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，90%的患者首次急性痛風發(fā)作均發(fā)生于代謝綜合癥診斷之前，其中15%的患者診斷為糖尿病。

　　慢性焦磷酸鈣關節(jié)病與慢性焦磷酸鈣沉積有關?；谛颖静±芯堪l(fā)現(xiàn)，糖尿病可能是雙水焦磷酸鈣沉積的潛在危險因素。但尚需以大規(guī)模人群為基礎進行研究以明確它們的關系。

　　另有研究表明，一些肌肉骨骼癥狀可能也與羥基磷灰石類結(jié)晶相似的磷酸鈣晶體有關。類似的鈣化過程也發(fā)生在糖尿病患者血管以及DISH患者脊柱韌帶上。但糖尿病導致韌帶鈣化的機制還不得而知。據(jù)推測，高糖以及高胰島素水平所致代謝的改變可能導致結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)變化，后者是病理性鈣化的基礎。Gohr等從成人肌腱中提取出一種基質(zhì)小泡并進行的研究發(fā)現(xiàn)，在鈣化性肌腱炎中，細胞外基質(zhì)的改變起了重要作用，不僅晚期糖基化終末產(chǎn)物可能被包含其中，而且活性氧、蛋白多糖的硫酸化作用以及轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的促鈣化作用同樣可能導致鈣化。即糖尿病導致的代謝因素的改變最終促成了肌腱的鈣化。

　　夏科關節(jié)病

　　夏科關節(jié)病也稱神經(jīng)關節(jié)病，以在受累關節(jié)感覺缺失的情況下出現(xiàn)的關節(jié)半脫位、脫位以及骨折為特征，是糖尿病的嚴重合并癥之一。早期往往被誤認為是一種急性炎性反應，因此常被誤診為骨髓炎、痛風或是損傷，并依此進行治療，可能會因此延誤病情，從而發(fā)展為有嚴重關節(jié)畸形的慢性關節(jié)炎，后期還可能合并難治性皮膚潰瘍，偶爾還可能導致截肢。

　　夏科關節(jié)病是源于反復的微小創(chuàng)傷，還是源于微血管病造成的骨營養(yǎng)不良，亦或是與交感神經(jīng)張力改變有關，目前還不太清楚。但是如果把具有夏科關節(jié)病的糖尿病患者作為一個群體，那么這個群體比其他糖尿病患者具有更高的發(fā)病率和死亡率。

　　肌腱炎

　　糖尿病患者肌腱炎的發(fā)生率較高，肌腱炎能引起疼痛、活動受限、肌腱斷裂以及粘黏性關節(jié)囊炎，以肩部和手部最易受累。1項來自芬蘭的研究證實了胰島素依賴型糖尿病是肩袖肌腱炎的一個重要危險因素，其相對危險性是正常人的8.8倍。由于腱鞘內(nèi)纖維組織增生，糖尿病患者手部的屈肌腱鞘炎也很常見，患病率估計為10%一20%。研究發(fā)現(xiàn)，腱鞘炎及其治療方法可能影響糖尿病的控制。眾所周知。鞘內(nèi)注藥治療手部屈肌肌腱炎的療效甚佳，但同時糖化血紅蛋白的水平也會因此而升高，即血糖會因鞘內(nèi)注藥而升高。雖然缺乏高質(zhì)量的流行病學研究，但目前認為肌腱斷裂可能與糖尿病有關。另外，糖尿病可能還是使用氟喹諾酮致相關肌腱斷裂的附加危險因素。

　　糖尿病患者的韌帶比正常人硬且厚，導致30%一60%的肌腱炎并發(fā)糖尿病的患者殘疾。以前大部分的研究工作集中于糖尿病患者的上肢，有研究顯示，與僅有骨關節(jié)病的病人相比，患有骨關節(jié)病的糖尿病患者的髕韌帶活動障礙的例數(shù)在增加。這些發(fā)現(xiàn)提示糖尿病患者肌腱的生物力學發(fā)生了改變，同時也證實跟腱長度的減少和厚度的增加可能與夏科關節(jié)病、糖尿病足的深潰瘍以及被迫截肢有關。