磺脲類藥物（sulfonylureas，SU）是臨床上最早投入使用的口服降血糖藥，其發(fā)現(xiàn)可追溯到20世紀40年代。經(jīng)過60年的深入研究，SU已發(fā)展至第三代，其降糖機制被進一步挖掘，安全性逐步提升，而不良反應(yīng)不斷降低。因而，SU目前仍處于重要的地位，本文就SU的發(fā)展歷史、中國證據(jù)、作用特點以及指南地位做一述評。

　　一、SU的發(fā)展歷史

　　1942年，在研究磺胺類藥物對傷寒桿菌抑制作用時，發(fā)現(xiàn)部分患者在接受治療后不明原因死亡，分析其原因表明患者均死于低血糖發(fā)作。此后，對磺胺類抗生素進一步研究發(fā)現(xiàn)其存在明確的降血糖作用，而其降糖效應(yīng)是通過胰腺實現(xiàn)的，這是人們第一次發(fā)現(xiàn)其具有降糖特性。在隨后的研究中，人們合成了第一代SU，并陸續(xù)形成了氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等，開創(chuàng)了不需要胰島素注射治療糖尿病的先河。

　　經(jīng)過半個多世紀的發(fā)展，SU已經(jīng)發(fā)展成為種類眾多，應(yīng)用最為廣泛的降糖藥物之一。SU亦經(jīng)歷副作用多、用藥安全性差的第一代，到種類眾多、應(yīng)用廣泛的第二代，目前以格列美脲為代表的第三代口服降糖藥亦已普遍使用，其用藥安全性、作用方式均發(fā)生了巨大改進。

　　1．第一代SU：

　　作為非胰島素注射控制血糖的新治療模式，第一代SU曾被廣泛使用近半個世紀，目前臨床上已較少使用。主要原因是：首先由于其與SU受體親和力低，脂溶性差，細胞膜通透性不強等缺陷，常需口服較大劑量才能發(fā)揮降糖作用；再則由于第一代SU作用時間及用藥劑量的難控制性，頻發(fā)的低血糖反應(yīng)阻礙了其進一步使用；第三，第一代SU還具有一定的肝功能損害、抗利尿激素不適當分泌等作用，因而往往需要定期監(jiān)測肝功能、電解質(zhì)等。

　　2．第二代SU：

　　與第一代相比，第二代SU具有降糖作用強、不良反應(yīng)少、失效率較低等優(yōu)勢。格列本脲是最早應(yīng)用于臨床的第二代SU，其降糖效果強、半衰期長，因而在臨床使用中仍頻發(fā)低血糖，由于主要通過腎臟排泄，故其使用受到了患者年齡和腎功能的限制。此后，第二代SU進一步發(fā)展，其作用方式、代謝方式以及藥物相互作用均不斷改進，如格列吡嗪及格列喹酮具有較短的半衰期，較低的低血糖發(fā)生率。格列吡嗪及格列齊特有改善胰島素早期時相分泌的作用，為減少給藥次數(shù)，分別改為控釋和緩釋劑型提高了用藥的依從性。此外，第二代SU還具有眾多的降糖以外的作用，如格列吡嗪、格列齊特可減少血小板凝聚性，改善凝血及纖溶功能，改善血管內(nèi)皮功能。上述作用可能是其具有獨特的氨基氮雜雙環(huán)辛烷結(jié)構(gòu)，從而減少了氧化應(yīng)激反應(yīng)。

　　3．第三代SU：

　　與第一、二代SU結(jié)合受體分子質(zhì)量140000蛋白的模式不同，以格列美脲為代表的第三代SU通過受體分子質(zhì)量65000蛋白而發(fā)揮作用，其分子量較小，有利于受體-配體的迅速結(jié)合與解離。其與受體結(jié)合迅速，能更快和更有效地刺激胰島素分泌，而解離速度快，則使低血糖發(fā)生率減少。第三代SU還具有胰腺外作用，如抗氧化應(yīng)激、減輕胰島素抵抗以及減少肝糖原產(chǎn)生等作用。

　　二、SU臨床應(yīng)用的中國證據(jù)

　　60年前我國與全球幾乎同步開始SU的臨床應(yīng)用，由于中國成人2型糖尿病（T2DM）患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）較低、糖尿病腎病發(fā)生率較高且胰島β細胞功能損害更明顯，胰島素促泌劑更符合中國成人T2DM患者的特點[8]。因此，迄今SU仍是我國使用最廣泛的一線口服降糖藥。無論是單藥治療還是聯(lián)合應(yīng)用，在我國已積累了較多臨床應(yīng)用證據(jù)。

　　1．SU單藥治療：

　　早在1955年，上海市第一人民醫(yī)院胡遠峰教授即從德國引進第一代SUBZ-55與D860，率先在國內(nèi)開展對SU的療效及安全性的臨床研究，1957年即在《中華醫(yī)學雜志》撰文陸續(xù)發(fā)表，指出SU是一種口服有效的抗糖尿病制劑，成年后發(fā)病患者75%~85％治療有效，其中45歲以后發(fā)病患者的有效率為92.3%，患者性別與藥物療效無關(guān)。格列吡嗪是第二代SU，胡遠峰等于1985年應(yīng)用格列吡嗪治療62例非胰島素依賴型糖尿病患者，在新近診斷未經(jīng)治療的41例中，有效35例（85%），21例各種磺脲化合物治療失效者，有效12例（57%）。治療有效者，治療后血糖均較治療前顯著減低，餐后2h血清胰島素水平明顯升高?？梢奡U在中國應(yīng)用的悠久歷史。而隨著新藥研發(fā)的日新月異，目前SU的安全性及作用方式發(fā)生了巨大改進。張俊清等研究證實，SU單藥治療可以有效降低不同BMI水平中國T2DM患者空腹和餐后2h血糖以及糖化血紅蛋白（HbA1c)，不增加空腹胰島素水平，且能降低穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），對體重影響較小，對血壓、血脂無不良影響，而在試驗過程中主要不良反應(yīng)為低血糖反應(yīng)和消化道癥狀。

　　2．SU與其他口服降糖藥物聯(lián)合治療：

　　Weng等發(fā)表在Lancet上的研究證實，對于基線HbA1c更高的患者，SU聯(lián)合二甲雙胍短期口服強化方案的療效與胰島素相當。此外，還有研究顯示，對SU與二甲雙胍聯(lián)合治療仍控制不佳的中國T2DM患者，加用二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑可以顯著改善血糖控制的同時不增加體重及低血糖發(fā)生風險。ADVANCE研究提示，以SU為基礎(chǔ)的強化治療方案的降糖療效隨基線HbA1c水平而增加，對基線HbAlc高的患者降糖療效更好。

　　3．SU聯(lián)合胰島素治療：

　　一項隨機對照研究，納入39例口服降糖藥血糖控制不佳的中國T2DM患者，隨機添加甘精胰島素或中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH)，兩組均聯(lián)用格列美脲，治療16周后，格列美脲聯(lián)合胰島素治療可使血糖控制得到更顯著的改善。另一項隨機對照研究中，26例繼發(fā)性SU失效的T2DM患者，改用甘精胰島素加格列美脲及阿卡波糖治療3個月，結(jié)果提示甘精胰島素聯(lián)合格列美脲及阿卡波糖能有效改善SU失效的T2DM患者的血糖控制。

　　上述證據(jù)支持SU在中國T2DM患者中的應(yīng)用。然而，目前尚無針對SU與其他一線推薦用藥在中國人群中開展的頭對頭研究。

　　三、SU的作用機制及特點

　　1．SU的作用機制：

　　在SU60年的發(fā)展過程中，其降糖機制不斷得以闡明。SU發(fā)揮降糖作用主要是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素而實現(xiàn)的。細胞膜密集分布著腺苷三磷酸（ATP）敏感的鉀離子通道（KATP），SU通過與SU受體（SUR）的結(jié)合，引起KATP關(guān)閉，進而促使細胞去極化、電壓依賴型通道開放、鈣離子內(nèi)流，最終導致富含胰島素的分泌顆粒胞吐、胰島素釋放入血。不同磺脲藥物作用于不同的SU受體亞單位，第三代SU作用于受體65000蛋白，加強Ca2+依賴的胰島素釋放。但其藥效具有個體差異，10%～20％的患者最初服用后治療失敗，10%～20％的患者則療效高于平均水平。SU的受體選擇性和受體基因多態(tài)性可能是影響其臨床安全性和療效的重要因素。

　　2．SU的作用特點：

　　（1）對細胞的作用：研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用SU可以增加大約25％的第2時相的胰島素分泌。多項研究表明，第一、二代SU對胰島β細胞有誘導凋亡增加的作用，其主要機制是K通道關(guān)閉后Ca2+內(nèi)流的超負荷和胰島β細胞活化后產(chǎn)生的大量自由基損傷，但目前仍存爭議。ADOPT研究顯示，格列本脲單藥治療5年以上繼發(fā)失效的累計發(fā)生率為34%，明顯高于二甲雙胍等其他藥物，其可能的機制包括胰島β細胞對于SU漸不敏感或者SU引起了胰島β細胞凋亡。（2）對外周組織的作用：SU還可改善胰島素抵抗，提高周圍組織對胰島素的敏感性，即胰外增敏作用。T2DM患者肌肉和脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對胰島素往往處于胰島素抵抗狀態(tài)，進而導致葡萄糖利用率降低。在肌肉和脂肪組織對葡萄糖的利用過程中，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4）的轉(zhuǎn)位是重要步驟。研究表明，格列美脲可以通過誘導GLUT4去磷酸化，提高其在細胞膜上的表達，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運，增強外周肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取。在達到相等降糖效果情況下，與格列本脲相比，格列美脲還可節(jié)約41％的內(nèi)源性胰島素。（3）心血管安全性：SUR除存在于胰島β細胞外，還廣泛分布于人體其他組織，激活心血管系統(tǒng)的SUR可能會產(chǎn)生一系列不利影響。SU直接作用于心肌及血管平滑肌細胞表面的SU2A和SU2B受體，使KATP通道關(guān)閉，影響了心肌的缺血預適應(yīng)機制，這對缺血時心肌的自我保護是不利的。不同的SU對SUR的親和力不同。SU對胰島β細胞的組織特異性越高，對心血管系統(tǒng)的不利影響越小，如格列齊特、格列美脲、格列吡嗪相較于格列本脲，對胰島β細胞的SUR1特異性更高，心血管安全性更高。

　　從20世紀70年代開始，SU的心血管安全性面臨諸多質(zhì)疑。1975年美國大學組糖尿病計劃（UGDP）的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者應(yīng)用甲苯磺丁脲治療組其心血管疾病死亡率較安慰劑組明顯增加，由此引發(fā)了關(guān)于SU對T2DM患者心血管系統(tǒng)安全性的爭論。Scheen對5797例T2DM患者進行了近5年的隨訪研究，所有受試者分成三大組，分別只接受第一代SU、格列本脲和二甲雙胍，結(jié)果各組的全因死亡率分別是67.6雙、61.4雙、39.6雙人／年，且此研究中T2DM患者的死亡率與SU用量呈劑量相關(guān)性。Schramm等研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍相比，格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲使患者的死亡風險上升了33%~43%。而服用單藥格列齊特或瑞格列奈的患者的全因死亡風險與服用二甲雙胍的患者相似。

　　近年來的研究表明SU并不增加心血管疾病死亡率。Meier等對T2DM患者急性心肌梗死后的長期生存率進行了研究，結(jié)果表明在至少3年的隨訪中，SU組和非SU組的生存率并無明顯差別。Gangji等Meta分析比較格列本脲和胰島素的心血管事件發(fā)生情況，結(jié)果顯示格列本脲并不增加心血管事件發(fā)生和死亡。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）及其后續(xù)隨訪研究等多項大型臨床研究證實，SU或以其為基礎(chǔ)的降糖治療方案可消除不良代謝記憶效應(yīng)，明顯降低糖尿病微血管并發(fā)癥、大血管并發(fā)癥及全因死亡風險。SU對于預防晚期并發(fā)癥和心血管事件與胰島素同樣有效，并未發(fā)現(xiàn)增加心血管死亡風險。

　　目前并無前瞻性大樣本的隨機對照研究支持SU可能增加心血管事件風險，未來有關(guān)這方面的大規(guī)模前瞻性研究仍值得期待。

　　四、SU在指南中的地位

　　SU在臨床應(yīng)用已達半個多世紀之久，其臨床療效被大量循證醫(yī)學證據(jù)及實踐經(jīng)驗所證實。SU既可單用于胰島β細胞尚具有一定分泌功能且無禁忌證的T2DM患者，也可與包括二甲雙胍在內(nèi)的多種降糖藥聯(lián)合應(yīng)用。在新型降糖藥不斷涌現(xiàn)、循證醫(yī)學證據(jù)不斷累積的今天，SU仍然是各國臨床指南推薦的核心降糖藥物之一。

　　中國2型糖尿病防治指南（2013年版）指出，生活方式干預是T2DM的基礎(chǔ)治療措施，如果單純生活方式干預的治療不能使血糖控制達標，必須開始藥物治療。對于不適合二甲雙胍治療者，可選擇包括SU在內(nèi)的胰島素促泌劑作為替代二甲雙胍的一線備選降糖藥物。如單獨使用二甲雙胍而血糖仍未達標，可加用胰島素促泌劑。SU如果使用不當可導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者。SU還可以導致體重增加。有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮。患者依從性差時，建議每天一次服用SU。

　　美國糖尿病學會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD)2015年更新了《2型糖尿病患者的高血糖管理：以患者為中心的治療聲明》。在二甲雙胍治療3個月血糖控制不佳后，可考慮在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)用SU，對于用餐時間不規(guī)律或使用SU時出現(xiàn)餐后低血糖的患者，可用速效促泌劑（氯茴苯酸類）替換SU。針對SU的特點，指南指出其具有臨床用藥經(jīng)驗豐富、降低微血管病變風險（UKPDS研究證實）以及價格低廉的優(yōu)點。但同時其可導致低血糖、體重增加，耐久性較差，且對于降低心肌缺血預適應(yīng)方面仍存有爭議。

　　國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南指出，SU可作為一線備選及二線治療藥物。對于胰島素分泌不足、體重較輕的T2DM患者以及初始HbA1c水平較高、需要接受聯(lián)合降糖藥物治療的T2DM患者，SU仍不失為二甲雙胍較為理想的聯(lián)合用藥選擇。

　　五、結(jié)語

　　SU作為胰島素促泌劑，是過去60年里T2DM藥物治療領(lǐng)域的一個里程碑，在口服降糖藥中亦占有舉足輕重的地位，是多數(shù)權(quán)威T2DM防治指南推薦的核心降糖藥物之一。SU經(jīng)長時間應(yīng)用及大型臨床研究證實，降糖療效肯定且降糖作用強、安全性高，可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生，早期使用還可減少大血管并發(fā)癥和全因死亡的發(fā)生。不可否認SU會增加一定的低血糖風險，尤其在老年及腎功能不全的特殊人群中。SU與其他作用機制互補的藥物聯(lián)用，可多方面干預糖尿病發(fā)病環(huán)節(jié)，使患者血糖得到有效的控制，因此，SU仍不失為二甲雙胍較為理想的聯(lián)合用藥選擇。

　　由于患者的耐受性、依從性及經(jīng)濟條件差別較大，因此在臨床實踐中應(yīng)根據(jù)患者特點選用合適的SU，并制定個體化降糖方案。隨著新一代藥物的研發(fā)，其不良反應(yīng)、降糖效果、藥代動力學均在不斷改進。未來進一步開發(fā)更為完善的新一代SU，將對糖尿病患者血糖控制達標做出更多的貢獻。

　　備注：本文特別獻給已故上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝學科創(chuàng)始人，我國德高望重的內(nèi)分泌學家、糖尿病學家及醫(yī)學教育家，一代醫(yī)學大師胡遠峰教授