二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線藥物，可以預(yù)防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病。但，它當(dāng)上“一哥”的道路并非一帆風(fēng)順。

　　從山羊豆說起

　　山羊豆（Galegaofficinalis）是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如藥用大黃Rheumofficinale），“officinalis”在拉丁語中的含義是“被售賣的藥草”。在中世紀(jì)，這種植物的地上部分被用來治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，“Galega”正是希臘語“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個時候，人們已經(jīng)知道用它來治療多尿——糖尿病的典型癥狀。

　　如今山羊豆已經(jīng)遍布世界各地，它還有“山羊蕓香”、“法國紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當(dāng)做牧草引進，但人們發(fā)現(xiàn)它能使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，在美國的35個州，它在聯(lián)邦政府A級有害雜草名單中榜上有名。之所以對牲畜有害，原因是這種植物富含胍類化合物，“胍”是一種含三個氮原子、堿性極強的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。早在1918年，人們就已經(jīng)在動物研究中發(fā)現(xiàn)它具有降低血糖的作用，無奈由于毒性太大，科學(xué)家只得另起爐灶，將目光轉(zhuǎn)向它的類似物，比如，山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。

　　1927年的一項研究發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后進行的人體試驗驗證了這一結(jié)論。一時間，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來——雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開始應(yīng)用于臨床。

　　生不逢時

　　1929年，我們故事的主人公二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來到了人世，但它那點微弱的光芒完全被同時代誕生的巨星——胰島素——吞沒了。

　　胰島素是人體內(nèi)惟一能降低血糖、促進血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復(fù)胰島素水平，促進糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，二甲雙胍只得繼續(xù)隱姓埋名。

　　三兄弟之爭

　　但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現(xiàn)它問題多多：嚴重低血糖發(fā)生率高、會導(dǎo)致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時，人們發(fā)現(xiàn)它會引起意外低血糖，這開創(chuàng)了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內(nèi)研究糖尿病治療藥物的熱潮。

　　法國糖尿病學(xué)家JeanSterne被認為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時，關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。

　　二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍?guī)缀鯖]有什么競爭力，其應(yīng)用幾乎只限于法國。苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭，但“人無千日好，花無百日紅”，美國科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌?，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。

　　東山再起

　　苯乙雙胍退市之后，Sterne等研究者沒有打退堂鼓，仍然堅持進一步探索，隨后陸續(xù)進行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結(jié)構(gòu)不同，它不會抑制乳酸的釋放和氧化，導(dǎo)致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個兄弟，只是當(dāng)時這一顧慮被主觀夸大而已。又過了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國得到了上市許可，此時距離第一篇論文的發(fā)表，已經(jīng)足足過了38年。

　　“每個成功藥物的背后，都有一個偉大的試驗”，“UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。

　　這項研究從1977年開始到1997年結(jié)束，之后又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫(yī)學(xué)史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯。

　　蟄伏多年的二甲雙胍終于可以揚眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價格低廉的優(yōu)勢，現(xiàn)在已經(jīng)當(dāng)仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標(biāo)，應(yīng)該開始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國糖尿病學(xué)會指南》中推薦：所有II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應(yīng)開始接受生活方式干預(yù)并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線藥物，據(jù)估計全世界有1.2億人在使用它。

　　續(xù)寫“神化”

　　除了治療糖尿病之外，二甲雙胍在臨床中還可常規(guī)治療多囊卵巢綜合征（一種困擾育齡期婦女的常見疾病，常伴隨胰島素抵抗）。此外，胰島素是一種具有生長作用的激素，許多研究發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險顯著增高，盡管機制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險，或許將來它可以被用來進行癌癥預(yù)防和治療。一些研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝的癥狀，預(yù)防并治療常見的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用。

　　盡管命運跌宕起伏，但是二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)歷程再次印證：是金子總會發(fā)光。除了糖尿病治療，也許還會有新的用途。不過，其“新用途”可不包括減肥哦!!