胰島素作為降低血糖、促進合成代謝的主要激素，被廣泛用于治療各型糖尿病及其并發(fā)癥。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，除降糖以外，胰島素亦可通過其調節(jié)代謝、抗凋亡、抗炎等作用來降低血脂，改善胰島β細胞功能，保護血管平滑肌細胞、心肌細胞以及肝細胞，緩解胰島素抵抗和血液高凝狀態(tài)，抑制動脈粥樣硬化的形成。這些作用的發(fā)現(xiàn)為糖尿病患者及早或長期使用胰島素提供了更為可靠的依據(jù)。

　　1、胰島素的調脂作用

　　胰島素作為調節(jié)代謝的主要激素，具有加速糖原生成、抑制脂肪酶活性、促進肝臟脂肪酸及蛋白合成等作用。

　　除高糖血癥之外，糖尿病患者亦存在血清甘油三酯、膽固醇、游離脂肪酸升高等脂代謝紊亂。多項臨床研究表明，短期胰島素治療可有效控制高脂血癥。Najjar等認為，長期高胰島素血癥可促進脂肪酸合成酶（FAS）mRNA轉錄，導致游離脂肪酸（FFA）的合成增加；而短期胰島素治療能夠通過誘導癌胚抗原相關性粘附分子—1（CEACAM-1）磷酸化，抑制FAS活性，緩解高FFA血癥。Zhang等也發(fā)現(xiàn)，長期高胰島素血癥將通過上調脂肪細胞環(huán)磷酸腺苷（c-AMP）合成，刺激脂解反應。而短期胰島素治療可阻斷脂肪細胞β腎上腺能受體，激活磷酸二脂酶活性，抑制脂肪酶及脂肪小體包被蛋白磷酸化，從而削弱解脂反應，降低FFA合成。

　　2、胰島素的抗凋亡作用

　　晚近的研究表明，胰島素可作為一種細胞調節(jié)因子抑制多種細胞的凋亡過程。而Caspase3是此過程中的關鍵酶，一旦被激活將導致細胞不可逆性凋亡，Bcl-2、Bad、Fas等可通過激活或抑制Caspase3活性來發(fā)揮凋亡調節(jié)作用。胰島素正是作用于上述Caspase3、Bcl-2及Bad等凋亡調節(jié)因子而抑制細胞凋亡的。

　　2.1胰島素對β細胞的保護作用

　　國內翁建平教授等通過早期短時使用胰島素泵治療，發(fā)現(xiàn)強化血糖控制可以有效改善胰島細胞功能，而胰島素治療更有利于胰島細胞功能的恢復。

　　Paul等報道，2型糖尿病患者長期處于氧化應激反應狀態(tài)，后者所致細胞凋亡是導致β細胞功能衰竭的主要原因。而高糖及高脂環(huán)境刺激β細胞內活性氧（ROS）水平升高，形成的所謂糖毒性及脂毒性在上述過程中起著關鍵作用。Hertzel等認為，早期胰島素治療可通過改善胰島素抵抗、減少肝糖輸出、降低血脂，來抑制糖毒性及脂毒性對β細胞的損害；但胰島素對β細胞的直接保護作用仍不明確。

　　Maeda等新近研究提示，胰島素可由磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-kinase）途徑，激活Akt(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)，誘導促凋亡基因Bad磷酸化失活，抑制β細胞凋亡，減少氧化應激對β細胞的損害。而Rakatzi等又發(fā)現(xiàn)，超短效胰島素類似物Glulisine（InsulinGlulisine,IG）可通過促使胰島素受體底物（IRS-2）磷酸化激活，降低Caspase3水平、減少β細胞核小體釋放，進一步抑制β細胞凋亡，維持β細胞的分泌功能。

　　2.2胰島素對心肌細胞的保護作用

　　Ryuichi等研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性心肌病、心肌梗塞患者在心肌萎縮及血液再灌注的同時，可出現(xiàn)部分心肌細胞凋亡，后者將導致心力衰竭，而氧化應激反應是心肌細胞凋亡主要原因。進一步研究提示，胰島素亦可通過PI3-kinase/Akt途徑抑制心肌細胞的凋亡過程，由此起到心肌保護作用。

　　2.3胰島素對血管平滑肌細胞的保護作用

　　Nakazawa等報道，糖尿病狀態(tài)下，由于胰島素的活性減退將導致血管平滑肌細胞凋亡增加，促進不穩(wěn)定性粥樣斑塊的形成。而生理劑量的胰島素可通過激活PI3-kinase途徑，上調凋亡抑制基因Bcl-2表達，抑制Caspase3活性，發(fā)揮抗血管平滑肌細胞凋亡作用。提示胰島素治療有助于保護血管平滑肌細胞，降低心血管疾病的發(fā)病風險。

　　2.4胰島素對肝細胞的保護作用

　　Jeschke等報道，胰島素治療可降低急癥患者多臟器衰竭的發(fā)生率。其中，對肝細胞的保護作用至關重要，胰島素可有效減少受損肝細胞ALT、AST的溢出，增加肝白蛋白的合成；同時降低Caspase3濃度，促進Bcl-2的表達，提示胰島素對肝臟的保護是通過抑制肝細胞凋亡而實現(xiàn)的。

　　3、胰島素的抗炎作用

　　新近的研究表明，慢性系統(tǒng)性炎癥在包括胰島素抵抗、冠狀動脈粥樣硬化以及血液高凝狀態(tài)在內的多種代謝相關性疾病的形成中起著重要作用。而胰島素可從多種途徑阻斷慢性炎癥的發(fā)展：①抑制核因子NF-κB活性，調節(jié)單核/巨噬細胞內TNF-α、IL-6、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）等炎性因子以及內皮細胞細胞間粘附分子-1（ICAM-1）、E-選擇素（E-Selectin）等粘附分子的基因轉錄；②下調早期生長反應因子（Egr-1）合成，減少組織因子（FT）、纖溶酶原激活物抑制因子—1（PAI-1）等的表達；③激動劑蛋白-1水平降低（AP-1），阻止反應性炎癥因子基質金屬蛋白酶（MMPs）等的轉錄；④直接誘導內皮細胞內皮型一氧化氮合酶（eNOS）分子表達，促進一氧化氮（NO）合成。

　　3.1緩解胰島素抵抗的作用

　　Paresh等的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-a、IL-6可干擾脂肪細胞中胰島素受體的磷酸化過程；同時，TNF-a有可能減少動脈內皮細胞中胰島素受體的數(shù)量，提示慢性炎癥在胰島素抵抗的發(fā)生中起著一定的作用。而胰島素在降低糖毒性及脂毒性，發(fā)揮間接抗胰島素抵抗的同時，亦可通過抑制NF-κB活性，下調TNF-a、IL-6的表達，改善胰島素受體功能，進而減輕胰島素抵抗。

　　3.2抗高凝血癥作用

　　糖尿病狀態(tài)下，血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa數(shù)目增加所致血小板聚集增強，是血栓形成的原因之一；而TF及PAI-1合成亢進將造成凝血功能亢進、纖溶酶原激活物減少，進一步導致高凝血癥。胰島素的抗炎作用將有助于抑制GPIIb/IIIa、TF及PAI-1等的合成，改善血液高凝狀態(tài)。

　　Peng等的發(fā)現(xiàn)，生理劑量的胰島素可通過誘導血管內皮細胞eNOS分子表達來促進NO合成；而后者為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的激動劑，將激活cGMP傳導通路，抑制GPIIb/IIIa的表達，形成所謂NOS—NO—GC—cGMP抑制通路，從而產生抗血小板聚集效應。

　　多項臨床研究表明，胰島素治療可降低血清TF及PAI-1水平，而此作用可能與Egr-1相關。Egr-1為TF、PAI-1等炎性物質基因表達的轉錄因子，Ahmad等發(fā)現(xiàn)，生理劑量的胰島素通過抑制Egr-1的表達，阻斷TF、PAI-1等合成，起到抗高凝血癥的作用。

　　3.3抗動脈粥樣硬化作用

　　炎性因子在動脈粥樣硬化形成的各個環(huán)節(jié)均起著重要的作用：TNF-α、IL-6以及ICAM-1、E-Selectin等粘附分子將造成血管壁的直接損害；TF、PAI-1等可促進附壁血栓形成；MMPs則加速動脈管壁粥樣斑塊的破裂。

　　長期以來，因胰島素具有激活有絲分裂蛋白酶（MAPK）活性、促進細胞有絲分裂等作用，被視為動脈粥樣硬化形成的原因之一。但上述作用僅發(fā)生于胰島素濃度達到10mM（1,600umol/mL）時，而后者遠高于正常生理濃度。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素在生理濃度下即能夠發(fā)揮其抗炎作用。通過抑制NF-κB、AP-1、Egr-1等轉錄因子活性，胰島素可阻斷上述包括MMPs、TF、PAI-1等在內的多種炎性因子的表達，從而削弱動脈管壁炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。

　　4胰島素的其他保護性作用

　　胰島素還可通過下調氧化應激反應來保護神經元細胞；通過刺激促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元及GnRH基因表達，調控生殖發(fā)育；通過抑制卵巢瘦素分泌，減少卵泡生成，治療多囊卵巢綜合征。

　　另一方面，據(jù)Banday等報道，長期胰島素治療可導致腎血管緊張素1型受體（ATI）表達增加，后者促使血管緊張素II（ANGII）刺激腎小管Na+/H-交換，引起水鈉潴留，造成血壓升高；也有人在動物實驗中發(fā)現(xiàn)胰島素有致腎小管上皮細胞纖維化作用。但多項臨床研究并不支持這些結論。

　　綜上所述，胰島素作為一種重要的糖調節(jié)激素，對機體有著廣泛的影響，目前，關于長期胰島素治療對人體的影響仍有爭議，有不少研究認為，長期使用外源性胰島素可能是糖尿病患者腎小管上皮纖維化、高血壓、甚至腫瘤等疾病發(fā)病率上升的原因之一，但至今并無循證醫(yī)學依據(jù)的支持；而胰島素抗凋亡、抗炎等作用的發(fā)現(xiàn)，為糖尿病患者早期或長期使用胰島素提供了更可靠的依據(jù)。