糖尿病腎病仍然是臨床治療的難題，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院腎臟研究院的Himmelfarb博士等對(duì)糖尿病腎病的治療現(xiàn)狀和藥物研究情況進(jìn)行了評(píng)述，文章近期發(fā)表于TheNewEnglandJournalofMedicine上。

　　肥胖加劇了糖尿病腎病的發(fā)生，目前糖尿病腎病已成為公共健康的一大挑戰(zhàn)。發(fā)達(dá)和發(fā)展中國(guó)家，糖尿病腎病是慢性腎疾病的最常見病因，最終導(dǎo)致腎終末期疾病(ESRD)和過早死亡。

　　值得注意的是，1型或2型糖尿病患者死亡率的上升與腎臟疾病的存在顯著有關(guān)。無糖尿病腎病的情況下，糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與一般人群相當(dāng)。

　　目前糖尿病腎病的治療主要集中在高血糖和高血壓的控制，高血壓的治療以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)為基礎(chǔ)。過去的十年內(nèi)，糖尿病引起的ESRD發(fā)病率已經(jīng)逐步穩(wěn)定，表面上看治療取得了一定的成功，但是糖尿病腎病患病總?cè)藬?shù)仍在增加，與2型糖尿病患病率相當(dāng)。

　　臨床試驗(yàn)顯示，強(qiáng)化控制傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素不能改善糖尿病結(jié)局。在老年2型糖尿病患者中，強(qiáng)化血糖治療以降低糖化血紅蛋白為主要目標(biāo)，雖然該治療方式可在一定程度上使蛋白尿的發(fā)生或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)小幅降低，但卻伴有嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)生頻率比傳統(tǒng)治療方法高出2-4倍。

　　此外，降低糖化血紅蛋白不能降低死亡、心血管疾病或ESRD的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，強(qiáng)化治療最大限度地抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。雙重阻斷治療策略(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合血管緊張素受體阻斷劑或這兩種藥物分別聯(lián)合腎素抑制劑)能夠降低蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)，減少ESRD風(fēng)險(xiǎn)，但是增加了不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，仍急需開發(fā)新的治療藥物。

　　大量試驗(yàn)證據(jù)表明，氧化應(yīng)激和炎癥是糖尿病腎病的重要介質(zhì)。小分子化合物甲基巴多索隆可激活核因子E1相關(guān)因子2（Nrf2）。Nrf2是調(diào)節(jié)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄因子。

　　2011年，為期52周的2期CKD/2型糖尿病腎功能臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，甲基巴多索隆可增加中重度糖尿病腎病患者的腎小球?yàn)V過率。但是，與安慰劑組比較，甲基巴多索隆治療組蛋白尿發(fā)生率增加、體重減少（非減肥）、不良事件增多。

　　甲基巴多索隆治療慢性腎病和2型糖尿病患者的3期臨床試驗(yàn)（腎臟事件發(fā)生[BEACON]臨床試驗(yàn)）結(jié)果已發(fā)表。但是，在隨訪僅9個(gè)月時(shí)，因數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督委員會(huì)的建議，提前終止了BEACON試驗(yàn)。

　　終止的原因主要是甲基巴多索隆有顯著的不良安全預(yù)兆，其中包括心衰和心血管事件發(fā)生率的增加，高血壓、心率和蛋白尿水平的升高，體重減少，胃腸道和肌肉相關(guān)癥狀增加，出現(xiàn)這些不良反應(yīng)的原因尚不清楚。

　　研究者推測(cè)，體液潴留、后負(fù)荷增加和心率增高可能促進(jìn)患者心衰的發(fā)生。另外，也可能是藥物本身的毒性作用。

　　甲基巴多索隆的研究中，我們學(xué)到什么？首選，臨床試驗(yàn)前，需要對(duì)新藥進(jìn)行更為深入的分析。在一項(xiàng)臨床前研究中，糖尿病大鼠給予甲基巴多索隆治療后，出現(xiàn)腎損傷、高血壓、蛋白尿、體重減少，該現(xiàn)象與臨床試驗(yàn)類似。但是，這些數(shù)據(jù)在BEACON臨床試驗(yàn)終止后才發(fā)表。

　　其次，轉(zhuǎn)錄因子強(qiáng)效激動(dòng)劑存在脫靶效應(yīng)并不奇怪。除了Nrf2，甲基巴多索隆也能激活過氧化物酶體增殖激活劑受體γ，這可能因?yàn)轶w液潴留和心衰導(dǎo)致（尤其是晚期糖尿病患者）。最后，當(dāng)使用糖尿病腎病藥物進(jìn)行治療后，增加而非降低蛋白尿水平，則需提高警惕。

　　臨床試驗(yàn)中新藥物失敗率非常高，超過90%，甚至在3期臨床試驗(yàn)中仍然高達(dá)50%。除了甲基巴多索隆，其它一些治療糖尿病腎病的新療法也已曾在研究過程中宣告失敗，包括晚期糖化終產(chǎn)物抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、舒洛地希、抗肝纖維化療法和蛋白激酶C抑制劑。

　　如何增加藥物研究的成功率？需要進(jìn)行科學(xué)發(fā)現(xiàn)與臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化的再設(shè)計(jì)。目前藥物相關(guān)的臨床前研究數(shù)據(jù)正在全面的錄入中，“微芯片器官”等新型技術(shù)可提高潛在的脫靶效應(yīng)的評(píng)估。

　　此外，藥物劑量的嚴(yán)格評(píng)價(jià)、疾病發(fā)生的生物標(biāo)志物和治療反饋也是關(guān)注重點(diǎn)。同時(shí)，還需要鼓勵(lì)創(chuàng)新的監(jiān)管模式和商業(yè)環(huán)境。

　　鑒于目前糖尿病腎病患病人數(shù)和社會(huì)成本不斷上升，尋找安全、有效的新療法極其重要。