美國冷泉港實驗室的Watson教授就氧化環(huán)境在2型糖尿病中的作用進行了論述，并探討了運動的有益作用。文章在線發(fā)表于2014年3月1日的Lancet上。

　　長期以來，人們普遍認(rèn)為體育運動對人體健康必不可少，運動應(yīng)激促使骨骼肌細胞產(chǎn)生活性氧（如H2O2）。然而，如果運動不能預(yù)防疾?。ㄈ?型糖尿病以及癡呆、心血管疾病和某些癌癥），它又是如何緩解疾病的發(fā)生和嚴(yán)重程度？

　　最近發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和體育運動有益于多個疾病的治療，包括癌癥、阿爾茨海默病和心血管疾病。新的研究證據(jù)表明，二甲雙胍短期治療聯(lián)合單次急性運動，并不像預(yù)期的那樣增強胰島素敏感性。

　　事實上，二甲雙胍單獨使用能夠減弱運動的氧化作用。運動和二甲雙胍具有相反的生理效應(yīng)，其原因已在研究中得到證明。給予小鼠二甲雙胍可增加轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的合成，Nrf2具有調(diào)控下游編碼胞內(nèi)抗氧化酶RNA合成的作用。

　　氧化還原電位在二硫鍵的形成中是必須的。研究者進行了一個假設(shè)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原電位生成不足加速了糖尿病、癡呆、心血管疾病和某些癌癥的發(fā)生。體育運動產(chǎn)生氧化電位，氧化半胱氨酸的自由巰基形成二硫鍵，以穩(wěn)定生理活性蛋白的三維空間結(jié)構(gòu)。

　　還原電位可能是2型糖尿病的分子機制。該證據(jù)來自2009年德國的一項研究，在該項研究中，攝入生理量的抗氧化物維生素C和維生素E抵消體育運動產(chǎn)生胰島素、有效降低血糖的能力。其它相似的抗氧化劑人體研究也支持該研究發(fā)現(xiàn)。

　　氧化環(huán)境在促進胰島素的作用中有著其重要性，更進一步的證據(jù)來自罕見基因突變患者，這些患者抗氧化物含硒蛋白生成受損。

　　盡管患者有明顯的抗氧化物嚴(yán)重缺乏，包括組織氧化損傷（如皮膚），但是，即使肥胖他們?nèi)阅芫S持超常的胰島素敏感性?；钚匝豕?yīng)不足，不能正常氧化調(diào)控血糖的關(guān)鍵分子，則很容易發(fā)生胰島素抵抗和2型糖尿病。

　　聯(lián)系氧化環(huán)境與增加重要組織胰島素敏感性的作用機制仍不清楚。

　　但是，在過去十年的多項研究報道中，胰島素抵抗動物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜囊未折疊多肽比例比正常動物高，二硫鍵較少。與其它具有還原電位的細胞內(nèi)區(qū)域不同，正常的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有氧化電位，這是形成二硫鍵所必需的。

　　僅1/3的蛋白需要二硫鍵維持其穩(wěn)定性，大多數(shù)蛋白依靠范德瓦爾斯相互作用和氫鍵以維持其三維構(gòu)型。為何僅膜結(jié)合或分泌型蛋白需要二硫鍵仍不清楚。但是，關(guān)于二硫鍵形成減少的致病性結(jié)果是確定無疑的。

　　關(guān)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶是如何形成分泌型和膜結(jié)合型蛋白的二硫鍵，正逐漸被人們所了解。兩個結(jié)構(gòu)不同的具有氧化還原活性的巰基酶在其中起著重要作用。

　　蛋白質(zhì)二硫化異構(gòu)酶直接將二硫鍵插入目的多肽，通過這樣的方法，它們被還原，不能繼續(xù)催化二硫鍵插入，直到被Ero1再次氧化。

　　Ero1是二硫鍵氧化酶蛋白家族中的一個蛋白，該蛋白家族含有黃素嘌呤二核苷酸。Ero1通過氧化蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶被還原，當(dāng)它傳遞電子給分子氧被再次氧化時重新恢復(fù)活性。

　　這兩個硫氧化物還原酶被鑒定后，研究人員開始研究二硫鍵插入初生蛋白是否會損害2型糖尿病患者的蛋白折疊。2005年匈牙利生物化學(xué)家GaborNardaii首次進行了嘗試。

　　他們發(fā)現(xiàn)，相對于非糖尿病大鼠而言，2型糖尿病模型大鼠蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶多肽鏈含有較多的還原性巰基。相比之下，糖尿病大鼠Ero1多肽中氧化性二硫鍵比非糖尿病大鼠多。

　　這些結(jié)果與具有高氧化電位的糖尿病細胞的結(jié)果一致。希望這些研究發(fā)現(xiàn)將會促進對2型糖尿病患者體內(nèi)二硫鍵的形成進行更全面的檢查。

　　實際上，二甲雙胍會干擾糖尿病患者運動的有益作用。這樣明顯的矛盾需要解釋。一直以來人們都知道，二甲雙胍激活A(yù)MP激活蛋白激酶（AMPK，細胞代謝應(yīng)激主要調(diào)節(jié)子），但它是間接作用的。

　　二甲雙胍的主要分子靶點是線粒體電子傳遞體系復(fù)合物I。在電子傳遞期間，二甲雙胍與復(fù)合物I結(jié)合，ATP生成減少30%。然后，線粒體AMP濃度升高到激活A(yù)MPK所需的濃度。

　　AMPK通過關(guān)閉所有的組織代謝途徑，形成環(huán)狀分子對低濃度ATP快速做出響應(yīng)。之后ATP生成代謝途徑取代組織代謝途徑，恢復(fù)細胞快速生長的能力。

　　沒有分子應(yīng)激應(yīng)答所產(chǎn)生的代謝途徑重定向，那么在補充關(guān)鍵營養(yǎng)素時受攻擊的細胞則更容易受到突變的損傷。

　　二甲雙胍的作用機制正處于研究過程中。KevinStruhl及其同事的研究顯示，二甲雙胍阻斷轉(zhuǎn)錄因子NF-κB合成，而NF-κB能夠調(diào)控下游多種炎癥效應(yīng)分子的合成。如果在早期炎癥信號出現(xiàn)后加入二甲雙胍，將不會出現(xiàn)炎癥抑制作用。

　　同樣，二甲雙胍也激活Nrf2的合成，Nrf2調(diào)控多種抗氧化酶的表達。這些酶清除活性氧族，阻止炎性巨噬細胞的細胞殺傷活性，如果這種細胞殺傷活性不加以阻止，則會使糖尿病胰腺β細胞發(fā)生凋亡，或破壞形成和維持記憶的海馬神經(jīng)細胞。

　　作者假設(shè)，炎癥反應(yīng)發(fā)生在胰島素抵抗的心臟，2型糖尿病是未折疊蛋白反應(yīng)的繼發(fā)反應(yīng)。

　　如果運動通過產(chǎn)生活性氧發(fā)揮作用，進而促進二硫鍵形成，那么預(yù)防和治療2型糖尿病最有效的方法可能是通過運動而不是阻止后期炎癥反應(yīng)。運動（而非二甲雙胍）已經(jīng)被大多數(shù)糖尿病社區(qū)考慮作為降血糖的最有效的首選途徑。

　　除了代謝靶組織，胰島素也影響CNS，它不僅影響食欲，也影響能量平衡甚至是學(xué)習(xí)和記憶。2型糖尿病患者發(fā)生癡呆樣阿爾茨海默病的幾率增加。

　　正如在阿爾茨海默病進展過程中所觀察到的，海馬應(yīng)激區(qū)域細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白累積量增高。這些細胞注定要發(fā)生凋亡。

　　但是如果檢查及時，則可通過常規(guī)運動逆轉(zhuǎn)短期內(nèi)記憶喪失。當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究最重要的事情之一應(yīng)當(dāng)是檢測運動對阿爾茨海默病進展的影響。當(dāng)然，同樣也需要對二甲雙胍是否能延緩阿爾茨海默病的進展進行研究。

　　上述研究觀察也與癌癥相關(guān)。例如，當(dāng)AMPK被干細胞激酶LKB磷酸化失活時，二甲雙胍能更有效地殺死癌細胞。這樣的話，關(guān)于為什么p53基因的兩個拷貝均缺失的癌細胞比具有p53基因的細胞更易被二甲雙胍殺死就有了合理的解釋。

　　p53缺失細胞不能對營養(yǎng)應(yīng)激做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，以某種方式發(fā)生凋亡。二甲雙胍要作為抗癌藥物廣泛使用有待于新藥的研發(fā)，而這些新藥則需要能夠滅活細胞應(yīng)激應(yīng)答過程中的分子如p53和AMPK。

　　目前對于運動如何才能成為最佳的2型糖尿病治療方法所知甚少。提高心率是否能產(chǎn)生顯著的有益作用尚未可知。此外，強化運動應(yīng)該持續(xù)多長時間（例如10min、30min或1h），在產(chǎn)生活性氧之前，人們應(yīng)當(dāng)運動多長時間、多大強度以引起抗氧化物蓄積有沒有一個范圍也不得知。

　　大多數(shù)優(yōu)秀的運動員運動時產(chǎn)生的過多的活性氧能夠完全被Nrf2抗氧化物清除嗎？至今，為了提升更好的運動成績，抗氧化物如維生素C和維生素E被頻繁使用。

　　但是，幾乎所有的類似的試驗均沒有顯示積極的作用。大多數(shù)抗氧化物補充劑可降低細胞內(nèi)活性氧濃度，這低于正常二硫鍵形成所需的濃度。

　　要得到有關(guān)運動療效的數(shù)據(jù)將是很困難的。研究將難以啟動，且要完成試驗所需的費用也很高。