2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島細胞功能進行性減退為特征，其中胰島細胞分泌功能減退和胰島細胞數(shù)量減少對2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展起至關重要的作用。

　　糖尿病發(fā)病前血漿胰島素和葡萄糖的變化可以描繪為三個階段：

　　第一階段，葡萄糖水平正常，原因是高胰島素血癥代償了肌肉、肝臟及其他組織的胰島素抵抗，即外周組織利用胰島素受阻但β細胞可代償性分泌胰島素，故糖耐量正常；

　　第二階段，胰島素水平有某些程度的降低，但總的說來較體重正常的非糖尿病個體仍然較高。這一階段的β細胞分泌胰島素不足，故增加肌肉中葡萄糖的利用和限制肝糖輸出的能力不足，其結果是餐后血糖增高，胰島素第一相分泌缺失，即糖耐量受損；

　　第三階段，血漿胰島素水平進一步降低，血糖在進食和饑餓狀態(tài)下顯著升高，此時β細胞分泌胰島素失代償，甚至出現(xiàn)β細胞凋亡，最終發(fā)展為糖尿病。

　　這種疾病主要由于長期的營養(yǎng)過剩和一定的遺傳易感性等因素共同作用最終導致了胰島素信號通路的削弱，即胰島素抵抗，同時伴有胰島素分泌的相對不足。已有臨床研究顯示患者在明確診斷時，其胰島功能就己減低約為正常的50%,并且隨著病程的發(fā)展胰島細胞的胰島素合成和分泌能力將逐漸喪失，而胰島素分泌功能的衰退是導致患者最終表現(xiàn)為空腹血糖異常增高的主要原因之一。

　　正常生理狀態(tài)下，由食物或激素刺激的胰島素分泌都是一個雙相分泌的過程。其區(qū)別主要是前者一般是由葡萄糖、游離脂肪酸、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)刺激,后者是由其他胃腸激素如胰高血糖素樣肽-1等刺激作用產(chǎn)生的。其中葡萄糖是胰島素分泌的主要生理刺激劑，其他的刺激因子在胰島素分泌過程中均起到一定的促分泌協(xié)同作用。正常人在靜脈葡萄糖負荷后,血清胰島素呈顯著的雙時相分泌,即在糖負荷1-3min后,血清胰島素水平立即升高（第一相分泌）,在高峰后的6-10min降至基線水平,然后再次逐漸升高即第二相分泌。但在口服葡萄糖或食物時,胰島素的第一相分泌較靜脈葡萄糖注射后的胰島素峰值出現(xiàn)的稍慢且緩,因此也稱為早期胰島素分泌。其中早期的胰島素分泌對維持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有更為重要的作用。

　　目前己經(jīng)得到公認的葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucosestimulatedinsulinsecration，GSIS）機制如下：

　　血液中的葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白2將其轉運到β細胞內(nèi)，在胞漿葡萄糖激酶及糖酵解相關酶系的作用下生成丙酮酸后，最終以乙酸輔酶A的形式進入線粒體中,經(jīng)三梭酸循環(huán)途徑產(chǎn)生ATP。胞漿ATP/ADP比值的增加可引起β細胞膜上ATP敏感鉀通道的關閉，β細胞膜去極化，導致電壓門控L型鈣通道被激活，胞外Ca2+內(nèi)流，胞漿Ca2+升高后，誘導胰島素貯存顆粒的動員、融合及胞吐釋放胰島素。其中鉀離子通道依賴性機制，是此過程的主要信號感受點。血糖升高引起的一相胰島素分泌發(fā)生在刺激后的10分鐘內(nèi)，主要通過鉀離子通道的關閉而實現(xiàn)的。而二相和后期持續(xù)的胰島素分泌過程中，葡萄糖及其他刺激物激活的第二信使刺激其他放大信號因子的作用則更為重要。

　　β細胞損傷的主要病理機制包括糖毒性、脂毒性、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、炎癥、miRNA及細胞去分化等。一方面，長期高糖水平通過PDX-1抑制β細胞的胰島素合成，并能通過調(diào)控凋亡因子影響β細胞的生長。另一方面，脂毒性、炎癥、氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激形成網(wǎng)絡，相互作用，加劇β細胞損傷，主要通過JNK、PASK-PDX1-MafA通路、TLR4-JNK-NF-κB通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-ATF6、IRE1通路等信號轉導途徑來抑制胰島素基因的表達。并且，研究發(fā)現(xiàn)miR-29、miR-375等可以通過影響炎癥因子來參與誘導胰島β細胞的凋亡。另外，去分化可能是β細胞損傷的潛在機制，通過胰島素強化治療糾正高血糖狀態(tài)后，去分化的β細胞可再次分化為成熟的β細胞。

　　目前T2DM發(fā)病的確切病理生理機制仍不清楚，但人們己經(jīng)逐漸認識到胰島細胞功能衰退和凋亡成為2型糖尿病的中心環(huán)節(jié)，它也決定了胰島素抵抗患者向2型糖尿病的發(fā)展和轉化。隨著科技的進步，多種研究技術、設備以及實驗手段的日新月異，對影響胰島細胞功能相關因素的研究逐步拓展和深入，也不斷為2型糖尿病的病因及發(fā)病機制提供新線索。