隨著近年來對(duì)II型糖尿病發(fā)病機(jī)理的深入研究和認(rèn)識(shí)，二肽基肽酶-IV（dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV）成為治療II型糖尿病的新靶點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上開發(fā)出的DPP-IV抑制劑具有良好的降血糖效果，不良反應(yīng)輕微，不會(huì)引起體重增加及水腫，而且導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)也非常小，以其獨(dú)特的作用機(jī)制及良好的耐受性成為近年來醫(yī)藥界研發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，并被廣泛應(yīng)用于臨床治療。近年來，DPP-IV抑制劑家族又涌現(xiàn)出一周口服一次的超長(zhǎng)效藥物——曲格列汀，極大地改善了用藥依從性，給需要長(zhǎng)期用藥的糖尿病患者帶來了福音。

　　基于行業(yè)發(fā)展需求，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利分析普及推廣項(xiàng)目糖尿病藥物課題組從曲格列汀專利現(xiàn)狀、原研企業(yè)武田制藥專利策略以及曲格列汀的結(jié)構(gòu)改進(jìn)三個(gè)視角出發(fā)，對(duì)曲格列汀藥物相關(guān)技術(shù)進(jìn)行了深度剖析。

　　Part1——曲格列汀專利現(xiàn)狀

　　2015年3月26日，曲格列汀琥珀酸鹽（商品名Zafatek?）獲日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部（MHLW）批準(zhǔn)上市，是武田制藥上市的第二個(gè)DPP-IV抑制劑，同時(shí)也是全球第一個(gè)超長(zhǎng)效DPP-IV抑制劑的口服降糖藥，可每周1次口服治療II型糖尿病。而在曲格列汀之前上市的其他列汀類藥物都是需每日口服1或2次的短效產(chǎn)品。

　　曲格列汀的化學(xué)式名為2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈，結(jié)構(gòu)式見圖1，CAS登錄號(hào)為865759-25-7。

　　從圖2可以看出，對(duì)于曲格列汀，其全球?qū)＠夹g(shù)明顯呈現(xiàn)了二次研發(fā)的態(tài)勢(shì)。2003-2008年為第一次研發(fā)早期，專利申請(qǐng)主題涉及多個(gè)技術(shù)分支，申請(qǐng)人以原研廠武田制藥及其子公司為主，以化合物為核心，多主題同步布局的方式實(shí)現(xiàn)對(duì)曲格列汀的全面保護(hù)。其中核心專利WO2005095381，在中國(guó)國(guó)家階段的實(shí)質(zhì)審查中被駁回，隨后又提交了7件分案，目前其化合物專利申請(qǐng)是否獲權(quán)仍懸而未決。2008年后，轉(zhuǎn)為以制劑、聯(lián)合用藥和制藥用途等外圍延伸技術(shù)為主，主要的申請(qǐng)人為國(guó)外其他公司，意在通過外圍專利對(duì)原研廠進(jìn)行包繞。2014年，以中國(guó)企業(yè)為主再次開始對(duì)化合物及其鹽以及制備方法等核心技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)發(fā)明，表明一些企業(yè)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在化合物專利申請(qǐng)是否獲權(quán)懸而未決的情況下，要想避免侵權(quán)或產(chǎn)品同質(zhì)化，改變化合物本身結(jié)構(gòu)是最好的解決方法。

　　Part2——原研企業(yè)武田制藥專利策略

　　圖3顯示了原研廠武田制藥的專利布局已基本覆蓋各個(gè)主題，除個(gè)別專利外，都進(jìn)入了中國(guó)，其專利控制力可能會(huì)對(duì)我國(guó)企業(yè)產(chǎn)生較大的影響。

　　深入分析后發(fā)現(xiàn)，2004年武田制藥提交了首件申請(qǐng)CN200480042457.3，要求保護(hù)阿格列汀和曲格列汀化合物、其制劑、制備方法和用途，屬于核心的分子專利。在其被駁回后，武田制藥以該專利為母案提交了7份分案申請(qǐng)，涉及主題包括阿格列汀和曲格列汀及其制備方法，通過分案，不斷的縮小保護(hù)范圍，仍在爭(zhēng)取獲得授權(quán)。其中部分案件復(fù)審后，撤銷了駁回決定，如果最終獲得授權(quán)，很可能會(huì)對(duì)國(guó)內(nèi)仿制企業(yè)造成嚴(yán)重影響，應(yīng)及早應(yīng)對(duì)。

　　雖然分子專利目前未能獲得授權(quán)，但是武田制藥已經(jīng)獲得授權(quán)的3件專利申請(qǐng)中：CN101374523B保護(hù)了曲格列汀或其可藥用鹽的制劑，權(quán)利要求中僅限定了活性成分的含量范圍，且含量基本覆蓋了常見的給藥劑量，該專利權(quán)有效地彌補(bǔ)了分子專利被駁回所帶來的不利影響。CN101573351B則是曲格列汀琥珀酸鹽多晶型A及其制備方法，由于效果良好的晶型數(shù)量相當(dāng)有限，因此晶型專利常常能夠達(dá)到近似于分子專利的保護(hù)強(qiáng)度。上述專利權(quán)，均為我國(guó)仿制藥廠帶來了風(fēng)險(xiǎn)。因此武田制藥通過制劑和晶型也實(shí)現(xiàn)了對(duì)該化合物的獨(dú)占。

　　除了圖4中的分子專利的分案申請(qǐng)以外，武田制藥還有4個(gè)未決專利申請(qǐng)：CN102675221A通過要求保護(hù)化合物的中間體，以謀求更大的化合物相關(guān)保護(hù)范圍。CN103211819A和CN103142600A基本囊括了所有可能的藥物制劑，同時(shí)也將適應(yīng)癥擴(kuò)大到癌癥、自身免疫障礙和HIV感染。CN104519874A是劑型改進(jìn)發(fā)明，保護(hù)了更易于崩解的固體制劑，該專利申請(qǐng)日為2013年，如獲授權(quán)，即可通過性能更優(yōu)的新制劑藥物對(duì)抗仿制藥。

　　Part3——曲格列汀的結(jié)構(gòu)改進(jìn)

　　曲格列汀是Syrrx公司基于前期諾和諾德等公司的研發(fā)成果，開發(fā)出的DPP-4抑制劑。2008年后，包括國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在內(nèi)的多家企業(yè)對(duì)曲格列汀結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改進(jìn)。如圖5所示，改進(jìn)方式大致可以分為三類：

　　一、使用氘衍生化，使用氘代替氫，能夠延長(zhǎng)藥物的半衰期和作用時(shí)間且不影響化合物的藥理活性；

　　二、通過模擬藥物分子與酶活性部位間的相互作用來更好地分析藥物的構(gòu)效關(guān)系，改變嘧啶二酮骨架的組成，以結(jié)構(gòu)類似的環(huán)狀基團(tuán)進(jìn)行替代；

　　三、向官能團(tuán)引入修飾基團(tuán)，反應(yīng)位點(diǎn)主要集中在氨基和氰基上，可以提高化合物的活性。

　　從技術(shù)角度分析，課題組認(rèn)為，第三類改進(jìn)更易于操作，可選擇的修飾基團(tuán)也更多樣，因此可能是今后研發(fā)的熱點(diǎn)。同時(shí)，我國(guó)國(guó)內(nèi)企業(yè)在結(jié)構(gòu)改進(jìn)方面，也具備一定的創(chuàng)新實(shí)力。

　　對(duì)于化學(xué)新藥曲格列汀而言，目前，其在中國(guó)的分子專利申請(qǐng)尚未授權(quán)，但制劑和晶型專利已獲得授權(quán)，且影響較大，另外還有多個(gè)未決專利值得關(guān)注，國(guó)內(nèi)企業(yè)在曲格列汀的單純仿制方面機(jī)會(huì)不多。但由于曲格列汀問世不過10年左右，分子衍生物的研發(fā)尚不充分，仍有較大的結(jié)構(gòu)改進(jìn)空間。因此，國(guó)內(nèi)企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注分子專利的審查進(jìn)程，重視制劑和晶型專利對(duì)市場(chǎng)的影響，避免或減少侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)曲格列汀結(jié)構(gòu)改進(jìn)的研發(fā)，尋找新的分子衍生物作為突破，結(jié)構(gòu)改進(jìn)時(shí)可以重點(diǎn)關(guān)注氨基和氰基的取代。