本期主題

　　追尋完美的胰島素

　　文章要點(diǎn)

　　胰島素發(fā)現(xiàn)至今，探索更有效、更安全、更方便的胰島素治療仍然是臨床上不懈追尋的目標(biāo)，新型胰島素及胰島素類似物、胰島素與腸促胰素聯(lián)合治療、葡萄糖反應(yīng)性胰島素傳輸系統(tǒng)、經(jīng)肺吸入或口服胰島素等研發(fā)新策略，代表著未來胰島素發(fā)展的可能方向。

　　內(nèi)容概述

　　胰島素發(fā)現(xiàn)至今已近百年，胰島素制劑也已經(jīng)過了漫長的發(fā)展，盡管胰島素類似物的誕生已推動(dòng)胰島素治療向前跨越一大步，但遠(yuǎn)未達(dá)到完美狀態(tài)，探索更有效、更安全、更方便的胰島素治療仍然是臨床上不懈追尋的目標(biāo)。2016年6月發(fā)表在NatRevDrugDiscov的一篇綜述匯總了未來胰島素發(fā)展的新策略與新思路?，F(xiàn)擷取文中重點(diǎn)介紹如下：

　　新型胰島素及胰島素類似物

　　超長效胰島素（Ultra-longInsulin）：

　　臨床上現(xiàn)有中效胰島素與長效胰島素類似物作用時(shí)間為12-24小時(shí)，需要每日1~2次注射，并且具有一定的個(gè)體內(nèi)、個(gè)體間變異性。超長效胰島素研發(fā)目的在于實(shí)現(xiàn)更長作用時(shí)間，更少給藥頻率，真正“無峰”，以及更小變異性。通過將胰島素包裹入微球或連接多肽，可使其在皮下注射后緩慢水解，從而實(shí)現(xiàn)一周一次給藥，并持續(xù)降低血糖。

　　超速效胰島素類似物（Ultra-rapidInsulinAnalogues）：

　　研發(fā)目的在于研制起效更快、作用時(shí)間更短的胰島素，以實(shí)現(xiàn)餐時(shí)注射，并應(yīng)用于實(shí)時(shí)血糖監(jiān)測的胰島素泵系統(tǒng)。

　　肝臟選擇性胰島素類似物：

　　可選擇性作用于肝臟，模擬內(nèi)源性胰島素在肝臟/外周組織形成生理性濃度梯度差，增強(qiáng)胰島素治療的療效與安全性。

　　受體亞型選擇性胰島素類似物：

　　可以選擇性作用于主要介導(dǎo)胰島素代謝活性的胰島素受體亞型B，或選擇性作用于主要介導(dǎo)胰島素促有絲分裂活性的受體亞型A，其研發(fā)意義在于幫助明確不同受體亞型的生理作用，同時(shí)提供改善血糖控制的潛在可能。

　　胰島素與腸促胰素聯(lián)合治療

　　胰島素與腸促胰素聯(lián)合治療包括：胰島素聯(lián)合胰高糖素樣肽-1（Glucagon-likePeptide1，GLP-1）、胰島素聯(lián)合葡萄糖依賴性促胰島素多肽（Glucose-dependentInsulinotropicPolypeptide，GIP）。前者利用GLP-1本身的特性，如葡萄糖依賴性促胰島素分泌，抑制胰高糖素釋放，有效降低血糖，抑制食欲，減輕體重，與胰島素聯(lián)合治療可得到更多臨床獲益。而GIP可作為胰島素和GLP-1治療的補(bǔ)充，可平衡療效、減少GLP-1相關(guān)副作用。發(fā)生低血糖時(shí)，GIP可增加胰高糖素的分泌，和胰島素聯(lián)用可能帶來更多獲益。

　　葡萄糖反應(yīng)性胰島素傳輸系統(tǒng)

　　真正理想的胰島素治療應(yīng)模擬生理性胰腺功能，即根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)胰島素分泌。葡萄糖反應(yīng)性胰島素傳輸系統(tǒng)使得這種需求成為可能，其由葡萄糖感知系統(tǒng)通過酶促反應(yīng)或分子間的相互作用感知葡萄糖水平變化，然后通過物理或化學(xué)的方法釋放胰島素，進(jìn)而調(diào)節(jié)血糖。

　　經(jīng)肺吸入或口服胰島素

　　臨床上對非注射途徑胰島素治療的探索從未停止，經(jīng)真皮、直腸、鼻、口腔、肺與口服等方式均被嘗試，但直至目前僅有經(jīng)肺吸入和口服胰島素的研發(fā)有一定進(jìn)展。經(jīng)肺吸入或口服胰島素的優(yōu)勢在于使用方便，依從性好，并且口服胰島素可模擬生理性胰島素分泌至門靜脈，更有效抑制肝糖產(chǎn)生，減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　未來胰島素制劑的研發(fā)仍然以更有效、更安全、更方便為目標(biāo)，上述眾多研發(fā)新策略將為未來胰島素的發(fā)展指明了可能方向。