所有人都知道胰島素是治療糖尿病的重要藥物，而皮下注射是臨床上胰島素的傳統(tǒng)給藥方式。

　　而且為了模擬正常生理狀態(tài)下的胰島素分泌曲線，達到良好的血糖控制效果，各種速、中、長效型的胰島素類似物注射劑被聯(lián)合使用，俗稱的“預(yù)混”。

　　雖然大多數(shù)的胰島素及其類似物注射液目前已設(shè)計成預(yù)填充注射筆，大大改善了患者的使用體驗，但是長期皮下注射常伴隨疼痛、局部組織壞死、感染及神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)。

　　其中最大的“不良反應(yīng)”就是天天要打針：

　　為提高了糖尿病患者的用藥體驗，胰島素的非注射給藥系統(tǒng)在近幾年得到廣泛的研究。不打針，而是通過其他的方式將胰島素送入血液中。

　　那一般有哪些方式呢？

　　胰島素給藥新劑型，包括口服、經(jīng)鼻、眼睛粘膜、經(jīng)肺、經(jīng)皮、可注射原位凝膠和閉環(huán)給藥。

　　看到了沒有，胰島素可不僅僅是只能注射進入體內(nèi)，各種紛繁復(fù)雜的給藥方式都在科學(xué)家的研究范圍之內(nèi)。

　　咱接下來看看

　　真的有非注射型的胰島素藥嗎？

　　我們知道，現(xiàn)在的胰島素都是通過基因重組技術(shù)(轉(zhuǎn)基因)得到的胰島素類似物，改變了人胰島素中的部分氨基酸結(jié)構(gòu)，具有速、中、長效降血糖的不同效果。

　　臨床上通過聯(lián)合使用具有不同降血糖效果的胰島素類似物，從而以模擬正常人體內(nèi)胰島素的分泌模式，達到良好的血糖控制效果。

　　那這些基因重組胰島素一般包括哪些呢？

　　諾和諾德公司研發(fā)的門冬胰島素，商品名諾和銳(NovoLog)，為速效胰島素。地特胰島素，商品名諾和平(Levemir)，是長效胰島素。

　　賽諾菲-安萬特公司研發(fā)的谷賴胰島素，商品名艾倍得(Apidra)，是速效胰島素；甘精胰島素，商品名來得時(Lantus)，是長效胰島素。

　　禮來公司研發(fā)的賴脯胰島素，商品名優(yōu)泌樂(Humalog)，是速效胰島素；優(yōu)泌樂25(HumalogMix75/25)是由25％賴脯胰島素和75％精蛋白鋅賴脯胰島素混合而成的注射液，是一種短中效結(jié)合的胰島素

　　大概是這樣：

　　從上圖中這些已經(jīng)上市的胰島素列表可見，目前已經(jīng)有一個非注射劑型上市，即MannKind公司的胰島素肺吸入劑Afrezza。

　　這個藥是FDA批準其用于1型和2型糖尿病患者在就餐時間段的胰島素給藥，該藥品不能替代長效胰島素，而且具有肺吸入給藥的所有不良反應(yīng)，但它仍為數(shù)量龐大的糖尿病患者群提供了較方便的治療方式。

　　所以非注射型胰島素是存在的

　　那除了肺吸入劑外

　　還有哪些給藥的方式呢？

　　正在進行臨床研究的胰島素新型遞藥系統(tǒng)如下圖所示：

　　1

　　口服胰島素

　　口服給藥方便經(jīng)濟、完全無痛，患者依從性好，對于經(jīng)常需要注射胰島素的患者來說非常有誘惑力。

　　但作為相對分子量大、半衰期短、脂溶性差的多肽蛋白類藥物，胰島素直接口服會存在3個屏障：

　　①物理屏障，即胃腸道上皮細胞會阻礙胰島素的吸收。

　?、诨瘜W(xué)屏障，即從高酸性的胃部環(huán)境到中性至微堿性的腸道環(huán)境的變化會導(dǎo)胰島素內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞。

　　③酶屏障，即胃腸道中的蛋白酶會降解胰島素，致其失活。

　　因此，目前研究中常利用脂質(zhì)體、納米粒、微球、微囊和凝膠等載體減少胃腸道環(huán)境對胰島素的破壞和降解，并且添加促吸收劑促進其有效吸收，期望其能作為生物大分子的口服傳遞載體。

　　目前并沒有口服胰島素制劑上市。

　　2

　　經(jīng)鼻給藥

　　人體的鼻腔黏膜的表面積約為150cm2，黏膜細胞下有豐富的血管和淋巴管，胰島素蛋白通過黏膜吸收后可直接進入體循環(huán)。

　　但與口服給藥相似，鼻腔給藥也存在一些障礙，包括鼻道對藥物的清除、黏液層和鼻腔上皮細胞的阻礙和鼻腔內(nèi)的酶降解等。

　　3

　　肺部吸收

　　肺部具有吸收表面積大(約140m2)、血管豐富、上皮細胞屏障較薄(肺泡柱狀上皮細胞的厚度0.1～0.2mm)、膜通透性高和酶活性較低的特點，有助于藥物快速吸收。

　　這樣給藥跟抽煙有點類似。

　　當(dāng)然肺部吸收也有障礙：

　　覆蓋在肺泡上皮細胞、厚度1~10微米的黏液是胰島素經(jīng)肺吸收的物理屏障，胰島素會被黏膜中存在的巨噬細胞和多種代謝酶清除或代謝。

　　除生理因素外，影響胰島素吸入的主要因素是顆粒尺寸。

　　隨著藥物顆粒大小不同，沉積部位也不同，直徑1～3微米時主要沉積在肺泡或肺深部。

　　4

　　經(jīng)皮給藥

　　多肽、蛋白類藥物的經(jīng)皮給藥須借助微針或離子導(dǎo)入技術(shù)。

　　微針可在皮膚的角質(zhì)層和表皮層創(chuàng)建微米級、暫時性的親水通道，幫助親水性的小分子藥物、多肽、蛋白質(zhì)和納米粒等透過皮膚，使藥物通過真皮層吸收進入體循環(huán)。

　　勉強算是微創(chuàng)給藥，沒有打針這么疼。

　　5

　　可注射原位溫敏水凝膠系統(tǒng)

　　雖然速效胰島素與長效胰島素的聯(lián)合使用可控制血糖，但不能完全避免夜間或空腹時段低血糖的危險。

　　為解決該問題，實現(xiàn)單次注射后胰島素的穩(wěn)定、長效釋放，科學(xué)家們等開發(fā)了可注射的原位溫敏水凝膠緩釋體系。

　　這套系統(tǒng)能夠有效控制胰島素的釋放速度，糖尿病模型大鼠注射1次后，3個月內(nèi)可維持基礎(chǔ)胰島素水平，且不會引起任何免疫反應(yīng)，有望替代目前每天注射幾次胰島素的麻煩。

　　6

　　智能給藥閉環(huán)

　　只能閉環(huán)胰島素遞藥系統(tǒng)可模仿正常胰腺的功能，實現(xiàn)胰島素遞送速率和遞送劑量的自我調(diào)節(jié)，減少患者血糖波動，并控制低血糖風(fēng)險，與胰島素泵類似。

　　目前大部分的閉環(huán)胰島素是由聚合物生物材料開發(fā)而來，通過化學(xué)控制的方式實現(xiàn)。

　　胰島素通常被包埋在葡萄糖響應(yīng)型聚合物系統(tǒng)(如葡萄糖氧化酶、苯硼酸、葡萄糖結(jié)合蛋白)中。通過聚合物結(jié)構(gòu)變化、聚合物降解或葡萄糖結(jié)合競爭，可調(diào)節(jié)胰島素的釋放速率。

　　眼粘膜、直腸粘膜給藥也是正在研究的途徑。

　　這就是胰島素的其他給藥途徑

　　那現(xiàn)在上市的多嗎？

　　這些非注射給藥途徑雖然能克服傳統(tǒng)的皮下注射給藥的缺點，有效改善糖尿病患者的用藥順應(yīng)性和生活質(zhì)量，但要真正實現(xiàn)臨床運用，仍面臨許多困難，所以很多藥物仍然在進行臨床試驗。

　　所以我們只能等待它們通過嚴格的臨床試驗，然后被FDA或者CFDA批準之后方可遵醫(yī)囑購買，私下擅自用藥不僅風(fēng)險較大而且容易被騙。

　　比如口服胰島素，目前并沒有通過審批而上市的，但是淘寶上可是早就滿天飛了：

　　這些東西還是不要去買了，被騙了錢還好說，萬一有副作用或者西藥添加造成肝腎損傷可就悔時已晚。