最近埃默里大學(xué)、斯克利普斯研究所、中科院上海藥物所、河南大學(xué)等在Diabetes雜志發(fā)表了一個(gè)新的小分子胰島素受體激動(dòng)劑[10]，能模擬胰島素的生理作用，對(duì)正常、I型糖尿病、II型糖尿病小鼠均有很強(qiáng)的降糖作用。
中國(guó)人對(duì)于天然藥物有一種天生的好感，對(duì)于轉(zhuǎn)基因方法生產(chǎn)的胰島素則是莫名的恐懼，各路神棍打著植物胰島素、天然胰島素的旗號(hào)行騙。降糖中藥確實(shí)是有的，比如天芪降糖膠囊還做過(guò)不大不小的臨床試驗(yàn)[1]，但療效一般都不怎么好，胰島素的地位無(wú)可撼動(dòng)，特別是對(duì)于I型糖尿病。
國(guó)外也一直在尋找可以代替胰島素的藥物，自己憑空設(shè)計(jì)不出來(lái)，于是想到了天然產(chǎn)物。1999年Merck取得突破性進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)真菌（Pseudomassariasp.）提取物L(fēng)-783，281能夠激活胰島素受體（EC50=3-5μM）[2]，后來(lái)優(yōu)化出了活性更高的化合物(EC50=0.3μM)[3]。
L-783，281系列化合物有一定的降糖效果，但激活胰島素受體的能力比起胰島素來(lái)還有不小的差距，150mg/kg的L-783，281或者10mg/kg優(yōu)化后的化合物相當(dāng)于中等劑量胰島素（0.4unit/kg）效果的30%[4]。
L-783，281是醌類化合物，這是藥物化學(xué)家非常討厭的結(jié)構(gòu)類型，雖然做了一些實(shí)驗(yàn)證明沒(méi)有醌類可能的毒性，但終究是個(gè)潛在的隱患。另外L-783，281本身也存在脫靶現(xiàn)象，比如對(duì)IGFIR、EGFR也有微弱活性，后來(lái)又發(fā)現(xiàn)激活TRK神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體[5]，加上當(dāng)時(shí)Merck糖尿病pipeline中有更靠譜的DPP-4抑制劑西格列汀,L-783,281最終沒(méi)能走更遠(yuǎn)。
后來(lái)大家陸續(xù)鑒定了一些化合物[6-9]，要么仍是醌類結(jié)構(gòu)[9]，要么結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單到讓人不敢相信[6]，要么脫靶命中EGFR[8],讓人摸不著頭腦。這些研究歸根結(jié)底指向了一個(gè)問(wèn)題，化合物與胰島素受體結(jié)合的瞬間發(fā)生了什么？Merck的論文中推測(cè)是誘導(dǎo)了構(gòu)象變化，但至今沒(méi)有人拿到直接證據(jù)，我們能看到的只是胰島素受體激活后的一些現(xiàn)象。
這次糖尿病雜志報(bào)道了毛殼色菌素4548-G05[10]，10μM的4548-G05與25nM的胰島素效應(yīng)相近，大約是100nM胰島素效應(yīng)的一半。5mg/kg的4548-G05對(duì)I型糖尿病、II型糖尿病小鼠模型均有效，血糖濃度大約降低20%左右，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性。
研究人員做了4548-G05與胰島素受體的分子模擬對(duì)接，顯示4548-G05結(jié)合到了胰島素結(jié)合位點(diǎn)外面的一個(gè)區(qū)域，但仍然沒(méi)能說(shuō)明胰島素受體是如何被4548-G05激活，當(dāng)然更不能說(shuō)明4548-G05與胰島素激活受體后的細(xì)微差異，況且分子對(duì)接結(jié)果本身是可信度最低的證據(jù)。
4548-G05的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是非常不錯(cuò)的，但目前FDA對(duì)糖尿病藥物副作用控制得非常嚴(yán)格，心血管風(fēng)險(xiǎn)超30%就得追加試驗(yàn)，超80%就沒(méi)有上市可能，藥企沒(méi)有膽量開(kāi)發(fā)分子機(jī)制不明的降糖藥，糖尿病藥物的后期試驗(yàn)規(guī)模動(dòng)輒數(shù)千例，如果失敗損失不是一點(diǎn)點(diǎn)。
4548-G05分子機(jī)制研究的關(guān)鍵一步是得到4548-G05與胰島素受體結(jié)合時(shí)的準(zhǔn)確構(gòu)象，弄清楚從4548-G05結(jié)合到受體磷酸化這個(gè)時(shí)間段的細(xì)微變化，否則很難讓人相信小分子4548-G05具備胰島素的功能，不過(guò)這個(gè)應(yīng)該夠發(fā)CNS了，做出來(lái)真不太容易。
另外，胰島素受體屬于激酶靶點(diǎn)，與它結(jié)構(gòu)相似的蛋白有很多，不少是跟生長(zhǎng)因子有關(guān)的，
深入的雜泛性研究很有必要，盡可能排除脫靶效應(yīng)，避免長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生未預(yù)測(cè)到的副作用。
胰島素受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)潛力是非常大的，與一般的口服降糖藥不同，他不僅對(duì)普通II型糖尿病有效，對(duì)胰島素絕對(duì)缺乏的I型糖尿病也有效，甚至說(shuō)還能克服胰島素耐受性，可能比口服胰島素還逆天。4548-G05成功的可能性微乎其微，但市場(chǎng)也肯定不止100億吧！
滋陰補(bǔ)腎。用于腎陰虧損所致的頭暈耳鳴，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精。
健客價(jià)： ￥24.21．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥281.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對(duì)于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥34適用于單靠飲食和運(yùn)動(dòng)不能控制血糖的非胰島素依賴型糖尿病(II型)患者的治療。可單獨(dú)治療或與磺酰脲類降藥、二甲雙胍和胰島素合用治療。
健客價(jià)： ￥362型糖尿病(或非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)。
健客價(jià)： ￥20.5滋陰補(bǔ)腎，健脾生津。用于非胰島素依賴型糖尿病。
健客價(jià)： ￥20抗糖尿病藥物,屬胰島素增敏劑,可降低II型糖尿病胰島素抗性,通過(guò)增加胰島素受體的敏感性而降低血糖。
健客價(jià)： ￥21用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥22鹽酸二甲雙胍片： 1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。 硫辛酸膠囊：治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。
健客價(jià)： ￥623用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥15用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降 血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥6.8用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降 血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥8用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降 血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥10用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥13用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥5用于單純飲食控制不滿意的 2 型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和 高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類降血糖藥、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥 合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素的用量。
健客價(jià)： ￥39用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降 血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者，以減少胰島素用量。
健客價(jià)： ￥5適用于單靠飲食和運(yùn)動(dòng)不能控制血糖的非胰島素依賴型糖尿?。↖I型）患者的治療?？蓡为?dú)治療或與磺酰脲類降藥、二甲雙胍和胰島素合用治療。
健客價(jià)： ￥201）本品優(yōu)選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2）對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。 3）本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥301.本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素的用量，防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥10.51）本品首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2）對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。 3）本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥21適用于避孕和有助于防止性傳播疾病。
健客價(jià)： ￥9.9避孕及預(yù)防性病，艾滋病。
健客價(jià)： ￥39用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類降血糖藥、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素的用量。
健客價(jià)： ￥20
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